杜怡峰教授：Alzheimer病发病机制研究进展(一)

丁香园站友：轻度认知障碍（mild cognitive impairment）的患者，有多大比例会发展为AD？

答： MCI是AD高危人群，相当比例遗忘型可演化为痴呆，包括老年性痴呆、血管性痴呆以及混合性痴呆，但以老年性痴呆为主。近期欧美的几个研究表明，其演化率 趋于每年12%左右，较普通人群中痴呆发生率约高10倍。因此，MCI患者存在着发生痴呆的较高危险性，有理由假设大量的MCI患者处于AD的临床前期。 而且，研究提示10%~15%MCI患者在1年内，23%在2年内，34%在3年内，50%在4年内可进展为AD。如果能早期筛选出MCI患者，并成功进 行预防性干预，其学术意义和社会经济效益不可估量。

丁香园站友：MCI的发生机制是什么，它和AD的机制有无类似之处，如A？及tau蛋白是否参与MCI发生？

答：MCI在6年内约90%发展为AD、但MCI不是一种疾病的实体，因它也可发展成其他类型痴呆甚或恢复正常。如果发展为SAD、它的神经化学和神经病理与AD的改变只有程度不同。需要提示；正常中年人脑内都己存在老年斑和NFT。只有大量存在结合临床才有诊断意义。

丁香园站友：有没有措施可以预防MCI发展为AD？

答：目前来说并无药物被证实可以阻止MCI向AD的发展，但我们可以通过生活习惯的改变和改善进行一些有益的干预，诸如多给患者做心理疏导，给患者减轻心 理负担，消除其忧虑心理；鼓励患者不断思维，尤其是回忆一些趣事和让老人有成就感的事等；增进和患者的交流，其中要特别注意与其进行交流的语气；帮助患者 较好地融入现实；合理的行为照料，如规律饮食起居，适当的体育锻炼，因人而异的运动方式和运动量，选择合适的运动时间和地点（最好在清晨进行，运动场所最 好是氧气充足的地方），并持之以恒，另外，适当的进行脑力活动室非常必要的；一旦被确诊为AD，在积极治疗的同时，应尽早全面地进行康复训练，包括记忆训 练、思维训练、注意力和集中力训练、视觉障碍训练以及语言功能训练等。

丁香园站友：关于AD的病理原因很多，但是对Aβ的研究无疑在AD中占有举足轻重的地位，但是现在对Aβ在AD中的确切作用好莫衷一是，例如Aβ就有很多种，可溶 的、不可溶的；细胞内的、细胞外的；纤维状的、寡聚体的……等等，到底是那种Aβ在AD发病中起主要原因，或者Aβ在AD发病中起不起决定因素作用，目前 的研究也好像没有一个定论。请问以您看到的文献和了解到的知识，您对Aβ在AD的发病中所扮演的角色以及起到什么样的作用，这些不同类型的Aβ在AD发病 中起的作用有何不同，您能简要的概括一下吗？

答：目前的研究倾向于Aβ42增加并寡聚体在AD发病中起主导作用。正常人体中可溶性Aβ是正常存在的，一旦发生病理性的聚集成为Aβ寡聚体，其对神经细 胞有毒性作用，然后再进一步聚集成为不溶性纤维状Aβ沉积，现在认为可能是一种有益的聚集，但是我们的研究发现纤维化Aβ对神经细胞还是有一定毒性作用 的，主要是激活小胶质细胞。现在研究的焦点是Aβ42增加并形成寡聚体背后的故事。

丁香园站友：临床上很多AD的病人都伴有不同程度的精神异常，而且这种精神异常还有波动性，即有时缓解如常人，有时又很重，请问目前有没有对其机制的研究，其机制又是什么呢？即AD的病人为何会影响到精神异常，仅仅是因为脑萎缩或者病理产物的沉积么？为什么会有波动性呢？

答：近些年、许多科学家认为SAD和某些精神病都是表观遗传学疾病、当神经元变性波及各种类型神经元、引起多种神经递质转导障、就可能出现精神症状。可参考Anthony R. Isles* and Lawrence S. Wilkinson：
Epigenetics： what is it and why is it important to mental disease？ British Medical Bulletin 2008； 85： 35–45

丁香园站友：AD是一种神经退行性病变，最重要的就是早期诊断、早期预防、早期治疗；那么目前临床上对于AD的诊断手段有何进展，将来或者目前能不能通过检测血液或 者脑脊液中某种特定成份来早期诊断，特别是血液中的特定成份，如血液中特定Aβ的的含量以及脑脊液中特定蛋白的含量等达到早期诊断的目的呢？目前这方面的 研究进展都有那些？以及如何靠检测来达到分辨是AD还是其他类型痴呆？

答：目前来说脑脊液中Aβ42含量以及Tau蛋白的测定对AD诊断的价值是比较肯定的，另外我们的研究发现尿液中AD7c-NTP测定对AD临床诊断也有一定的参考价值。

④现在对于糖尿病和AD之间的联系越来越受到重视，如IDE与Aβ降解之间的关系，请问除了IDE这条通路，是否还有其他通路呢？在糖尿病和AD之间还有那些联系呢？他们之间有何信号转导上的联系呢？

答：这是一个非常复杂又不很清楚的问题。糖尿病和AD的共同的发病基础是胰岛素信号转导障碍、但脑内与外周的胰岛素信号转导障碍可能有所不同。因胰岛素可 调控150多种基因表达、目前尚不请楚信号转导通路障碍的具体位点。IDE只是在胰岛素信号转导障碍情况下、减少对Αβ的降解，同时胰岛素信号转导障碍、 GSK-3β解抑制使tau蛋白过度磷酸化。胰岛素信号转导通路是各级信号转导蛋白逐级磷酸化和去磷酸化过程、相关的激酶和磷酸酯酶与tau蛋白过度磷酸 化之间的关系并不了解。正常胰岛素信号转导是维持Αβ产生和降解之间的平衡所必需，可参考盛树力主编的“老年性痴呆及相关疾病”2006

丁香园站友：我在看到的文献报道中有提到AC活性和神经纤维缠结，我想知道到底他们是致病因素还是病理产物？

答：AC是否是乙酰胆硷还是胆硷酯酶？它们和NFT都是AD神经化学改变的结果而不是致病因素。

丁香园站友：现在关于AD遗传学方面研究主要在候选基因的突变上面，我想问问有无涉及AD表观遗传学机制的？ 对于AD的患者来说，已经错过了很好的治疗的时期，所以现在的研究关注AD患者早期，也就是MCI，我想问的是对那些进展为AD的MCI来说，较其他的MCI有什么区别，然后采取怎样的措施去逆转这样的一个病理过程？

答：AD表观遗传学机制研究进展包括；① 老年脑整体基因DNA低甲基化。②脑内miRNA参予调节神经系统某些基因表达。③胆硷缺乏使APP表达增加。④血高半胱氨酸（HCY）低叶酸、低B12等。

丁香园站友：目前AD在实验室或者临床方面的诊断除了影像学之外还有没有血液学指标的改变，或者脑脊液的改变？AD的早期诊断能不能在这方面得到一个突破点？ 此外，在AD的治疗方面除了现有的西药，传统的中药有没有好的疗法？

答：目前来说，脑脊液中Ab42以及tau蛋白的检测是比较肯定的AD标识物。另外我们的研究也发现，尿液中AD7c-NTP含量检测对AD的诊断有一定的参考价值。在AD的生物学标识物方面，还会进行进一步的探索和研究。

从传统中医理论出发，进行相应的辩证和用药，或者应用一些中成药在临床上还是有一定可行性的，但是对于不同的患者，其疗效具有较大的个体差异性。