杜怡峰教授：Alzheimer病发病机制研究进展(一)

丁香园站友：请问根据您的理解，您认为AD发生的始动因素是什么？

答：到目前为止，AD的发病机制仍然不清，而且仍然是全世界研究的一个热点。目前来说有很多关于AD发病机制的假说，但现在被接受的是A-beta级联反应假说、即Αβ42产生过多、而降解减少，致Αβ42总量增加、并形成可溶性稳定的寡聚体，影响谷氨酸后突触神经元的突触功能，即影响突触可塑性为始动因素。

丁香园站友：①目前AD治疗有无新的进展，临床中我们用的最多的就是安理申，哈伯因，维生素E？②临床中如何鉴别早期血管性认知功能损害与AD？

答：目前临床应用的AD治疗：早期为胆硷酯酶抑制剂包括：安理申，哈伯因，艾斯能和加兰他敏。中晚期：Mamentin（美金刚），美金刚与胆硷酯酶抑制剂合用效果更好。Vit E没有作用。

一般来说，血管性认知功能损害的执行功能和注意力障碍常较为常见、而AD是以记忆障碍较为突出，并且二者在危险因素、起病形式和病程演变等方面均存在着差异，另外我们还可以借助Hachinski缺血量表等来进行鉴别。

丁香园站友：AD的病因极其复杂。目前的治疗以及预防方向主要集中在与之相关的两大病理标志-老年斑和神经元纤维缠结上。请问：近来，在胰岛素以及胰岛素降解酶与AD的关系方面有什么新的进展呢？

答：Αβ42增加并形成寡聚体是AD的直接杀手，老年斑是可溶性Αβ42形成的寡聚体成为不溶性的Αβ沉积而神经毒性大为降低的一种机体‘保护性’机制。NFT是Tau过度磷酸化的最终结局，是神经元变性和消失的标志。现代研究者把防止Αβ42增加和寡聚体形成是防治AD的核心。有研究显示，散发性AD的Αβ42增加和寡聚体形成的深层次原因是脑内与认知功能有关的结构的胰岛素信号转导障碍密切相关。AD脑IDE表达减少、因IDE表达依赖胰岛素信号转导。胰岛素和Αβ都是IDE底物，胰岛素高亲和力结合IDE，减少IDE对Αβ的降解，在高胰岛素血症时更为明显，成为SAD发病的重要因素之一。提示高胰岛素血症、T2DM 和AD 之间存在相关关系。近些年的新进展：IDE表达减少是由于其基因DNA启动子高甲基化的结果、是表观遗传学调节障碍的表现。

丁香园站友：糖尿病究竟是AD的危险因素还是另有3型糖尿病呢？与痴呆，糖尿病同样盛行的肥胖，这三者之间的内在关系是如何剖析呢？

答：目前的研究普遍认为，胰岛素（insulin，Ins）不仅能通过血脑屏障，而且能在脑组织内合成；脑组织存在胰岛素及其受体和受体后信号转导分子，是胰岛素作用的靶器官之一。胰岛素不仅能调节糖代谢及能量代谢，而且具有多种生物学功能，每一种功能都需要通过其受体，激活不同的信号转导通路完成。脑内胰岛素功能复杂，其中支持成熟神经元存活，控制凋亡级联反应是胰岛素的重要作用之一。而糖尿病脑病和SAD共同病理机制是胰岛素信号转导通路的障碍，即胰岛素抵抗引起代谢紊乱，造成认知功能障碍。

糖尿病的传统分类分为1型和2型。1型糖尿病的特点为胰岛β细胞受损，而2型糖尿病以胰岛素抵抗为主要特点。近年来的研究发现散发性AD在脑内出现胰岛素受体的敏感性降低，胰岛素信号转导障碍即胰岛素抵抗，同时对维持神经元存活起重要作用的胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）及其受体水平也降低。此类病人可同时存在糖尿病或外周糖代谢异常。于是提出了3型糖尿病的说法，但仅是一种理论上的假说，相关内容还有待进一步的研究。

研究表明，肥胖是糖尿病的危险因素，也是 AD的危险因素。现在有些学者认为它们都是表观遗传学疾病、存在共同的发病基础：胰岛素信号转导障碍即胰岛素抵抗。