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高血糖危象的诊治
Guillermo Umpierrez1 和 Mary Korytkowski2
1 埃默里大学医学院内分泌代谢科
2 匹茨堡大学内分泌代谢科
1. 什么是高血糖危象？
答：包含糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）和高血糖高渗性综合征（hyperglycaemic hyperosmolar state，HHS）。
2.DKA 和 HHS 分别有哪些诱因？
答：诱因分别如下：
DKA 的诱因
在美国和其他发达国家，DKA 的最常见诱因分别为：胰岛素治疗不当、感染和新诊断糖尿病；在发展中国家，DKA 的最常见诱因为：感染和医疗资源缺乏导致的治疗不及时。
此外，影响碳水化合物代谢的药物也会导致 DKA 的发生，如：糖皮质激素、拟交感神经药（sympathomimetics）、非典型抗精神病药（atypical antipsychotics）。
近年来有报道钠-葡萄糖共转运体 2 抑制剂（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT-2i）也会导致血糖正常的糖尿病酮症酸中毒（euglycaemic DKA）。
HHS 的诱因
本病常在既往确诊的糖尿病患者中发生，30-60% 的 HHS 与感染有关，其次为胰岛素或其他降糖药物的停用和合并症导致，如脑血管事件、心肌梗死和创伤等。
3. 如何诊断 DKA？
答：DKA 可在多尿，多饮，体重下降数小时到数天之内出现，40-75% 的患者有恶心，呕吐和腹痛的临床表现。查体可见：脱水貌，意识改变，低体温，呼吸有酮味。严重代谢性酸中毒的患者还可出现深大呼吸（Kussmaul 呼吸）。
DKA 有高血糖，酮血症和代谢性酸中毒三联征。特征性的表现为血酮升高。临床上，将 DKA 分为轻度、中度、重度（见下表）。
说明：高达 30% 的患者可以同时存在 DKA 和 HHS。有效渗透压（mmol/kg）= 2×Na（mmol/L）+血糖（mmol/L）
4. 如何诊断 HHS？
答：HHS 的诊断标准为：血糖＞33.3 mmol/L，有效渗透压＞320 mmol/kg，不伴代谢性酸中毒和酮血症。当血钠＞160 mmol/L，计算有效渗透压＞320 mml/kg 时常规出现脑病的症状。～20-30% 的 HHS 患者可以同时合并阴离子间隙增加的代谢性酸中毒（合并 DKA 或在 DKA 的基础上合并高乳酸血症）。
5.DKA 和 HHS 的治疗原则有哪些？
答：DKA 和 HHS 的治疗原则是：恢复循环容量和组织灌注，抑制酮体生成，纠正电解质紊乱，控制高血糖。合并意识障碍或合并严重疾病的 DKA，如心肌梗死，消化道出血，脓毒血症，建议 ICU 治疗。HHS 死亡率高，建议 ICU 治疗。
6.DKA 和 HHS 应该如何补液？
答：液体治疗是 DKA 和 HHS 治疗的第一步。
DKA 患者缺水量约为 100 ml/kg，HHS 缺水量约为 100-200 ml/kg。
也可使用公式计算：缺水量 = 0.6×体重（kg）×（1-校正 Na/140）。
高血糖时血钠需要通过如下公式校正：校正 Na = 测得 Na+0.024×（血糖×18-100）。【单位均为 mmol/L】（可通过 MDCalc 网站计算，网址：https://www.mdcalc.com/）
前 1-2 小时：生理盐水 500-1000 ml/h；
此后：生理盐水 250-500 ml/h，或根据患者的脱水情况，血钠情况使用 0.45% 氯化钠。
血糖下降至 11.1-13.9 mmol/L 以后，开始使用葡萄糖直到酮症酸中毒缓解。
具体如图一：
7.DKA 和 HHS 应该如何使用胰岛素？
答：静脉，肌注或皮下胰岛素治疗都是治疗 DKA 安全有效的办法。对于病情严重和意志障碍的患者建议使用持续静脉人胰岛素输注治疗。
推荐的胰岛素方案为：先静脉一个负荷量 0.1U/kg，然后持续以 0.1U/kg/h 的速度静脉输注（5-10U/h）。不过也有研究质疑是不是每个患者均需要使用静脉的负荷量。每小时血糖推荐的下降幅度为 3.9-6.1 mmol/L。
一旦血糖下降至 11.1-13.9 mmol/L，开始使用葡萄糖补液，并下调胰岛素的剂量为 0.05U/kg/h。维持血糖在 8.3-11.1 mmol/L，直到酮症酸中毒缓解（静脉 pH 和 AG 正常）。对于 HHS 的患者，静脉胰岛素输注需要持续到患者意识好转，高渗状态纠正。
对于轻-重度的没有合并症的 DKA，每 1-2 小时皮下超短效胰岛素类似物（赖脯胰岛素或门冬胰岛素）也是有效的办法。初始负荷剂量：0.2-0.3U/kg 皮下注射，然后：0.1U/kg/h 或 0.2U/kg/2 h 皮下注射。
血糖下降幅度同前，一旦血糖水平下降至 13.8 mmol/L，皮下胰岛素剂量减半（注射时间不变，q1 h 或 q2 h）。对于严重的 DKA 或 HHS 不能采用皮下注射胰岛素的方式治疗。
肌肉注射胰岛素也是有效的办法，但是和皮下相比疼痛更明显，且对于接受抗凝治疗的患者容易发生出血。
具体见图二：
注：SC：皮下注射
8.DKA 和 HHS 应该如何使用补钾？
答：DKA 和 HHS 患者一般总钾缺失量为 3-5 mmol/kg。血钾＜5.0 mmol/L 就应该开始补钾，维持血钾在 4-5 mmol/L。
大多数患者在每升液体中加入 20-40 mmol 钾（相当于氯化钾 1.5-3.0 g）就足够了。但是对于急性或慢性肾功能不全的患者需要更小剂量的钾。
对于血钾＜3.3 mmol/L 的患者，需要以 10-20 mmol/h（相当于氯化钾 0.75-1.5 g/h）的速度补钾，并暂缓胰岛素治疗直到血钾＞3.3 mmol/L。
具体见图二（问题 7）。
9.DKA 和 HHS 的患者需要补充碳酸氢钠吗？
答：极少的 DKA 患者需要补充碳酸氢钠。一项纳入了 12 项 RCT 的系统评价显示：碳酸氢钠治疗 DKA 的严重酸中毒既不能改善结局，也不能改善高血糖和酮症酸中毒。
而且碳酸氢钠治疗还可以加重低钾血症和导致脑水肿。目前指南建议静脉 pH＜6.9 时可静脉使用过 50-100 ml 碳酸氢钠（加入到 200 ml 注射用水中）。静脉 pH＞7.0 的 DKA 和 HHS 患者不应该使用碳酸氢钠治疗。
中华医学会糖尿病学分会《中国高血糖危象诊断与治疗指南（2013）》指出：pH＜6.9 的成年患者进行补碱治疗，方案为碳酸氢钠 8.4 g+氯化钾 0.8 g+无菌注射用水 400 ml，以 200 ml/h 速度滴注至少 2 小时，直至 pH＞7.0，此后，应每 2 小时测定 1 次静脉血 pH，直至其维持在 7.0 以上。
10.DKA 患者需要补充磷吗？
答：绝对大多数的轻度低磷血症无须治疗，患者恢复进食以后低磷血症自然会纠正。对于血磷＜0.32 mmol/L 且有呼吸窘迫或心脏窘迫可考虑补磷。需要注意的是：积极补磷可能有害，特别是儿童，静脉补磷后可能导致低钙血症。
11. 何为 DKA 缓解？
答：DKA 缓解的指标为：血糖＜13.8 mmol/L，碳酸氢根 ≥ 18 mmol/L，AG 正常，静脉或动脉血气 pH ≥ 7.3。
12. 何为 HHS 缓解？
答：HHS 缓解的指标为：有效渗透压＜310 mmol/kg，血糖 ≤ 13.8 mmol/L，意识恢复。
13.DKA 和 HHS 缓解后应该如何进行胰岛素治疗？
答：静脉人胰岛素的半衰期＜10 min，如果突然停用静脉胰岛素，患者会再次出现酮症酸中毒和/或反跳性高血糖。因此，皮下胰岛素开始的 2-4 小时内还应该继续静脉胰岛素治疗。
一旦患者神志恢复且能自主进食，就应该开始皮下胰岛素治疗。对于既往已经使用胰岛素治疗的患者应该恢复原方案治疗。对于新诊断或既往没有使用过胰岛素的患者可以从 0.5-0.7U/kg/d 的剂量开始使用胰岛素，优选采用胰岛素类似物的基础-餐时胰岛素强化治疗方案。
14. 使用 SGLT2 抑制剂的患者需要注意哪些问题？
答：美国 FDA 和欧洲药监局警示：SGLT2 抑制剂（恩格列净，达格列净，坎格列净，埃格列净）可能导致 DKA 风险升高。目前还不清楚使用 SGLT2 抑制剂的患者出现 DKA 的具体发病率，但目前主要还是发生在 1 型糖尿病患者中。对于 2 型糖尿病，目前估计的发病率为 0.1-0.8/1000 人·年。
大部分发生 DKA 的患者还是有诱因可寻，比如：手术，酗酒，胰岛素泵异常，胰岛素治疗依从性差等。建议使患者在严重疾病，大手术和酮体阳性期间停用 SGLT2 抑制剂；并注意在急性疾病期间、饥饿期间和高血糖期间监测血酮或尿酮。
关于 SGLT2 抑制剂治疗的其他问题，请参考医学指南学习之前的文章：SGLT2 抑制剂，你都用对了吗？
【附录】
拟交感神经药（sympathomimetics）：苯丙胺、苄基哌嗪、可卡因、麻黄素、甲基苯丙胺、匹莫林、芬美曲秦等。
非典型抗精神病药（atypical antipsychotics）：氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮。
钠-葡萄糖共转运体 2 抑制剂（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT-2i）：恩格列净、达格列净、坎格列净、埃格列净。
编译：成都市第三人民医院内分泌代谢病科
校对：医学指南学习微信公众号
20180501 第一版
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参考文献
1. Umpierrez G, Korytkowski M. Diabetic emergencies-ketoacidosis, hyperglycaemic hyperosmolar state and hypoglycaemia. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(4):222–32.
2. 中华医学会糖尿病学分会. 中国高血糖危象诊断与治疗指南. 中华糖尿病杂志. 2013;5(8):449–61.
