杜怡峰教授：Alzheimer病发病机制研究进展(一)

丁香园站友：①一般AD患者后期的治疗有没有什么有效办法？ ②后期治疗加奥氮平治疗效果如何？

答：①目前来说AD患者后期可以试用美金刚治疗，另外辅以日常的各方面照顾和支持是非常重要的；②后期痴呆患者常有精神症状，如兴奋躁动、情绪不稳，幻觉、妄想等症状，可酌情选用奥氮平等抗精神病药物，在一定程度上可以改善临床症状。但药物的使用剂量应慎重。

丁香园站友： ①能否抑制淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）的水解？

而正常情况下被a分泌酶水解，生成的可溶性分泌型APP（sAßPP），sAßPP的正常功能用体内其他的化学物质代替，不知道有无这种代替者？或者可否对此基于研究呢？如果有的话，找到APP抑制剂，也许就可以大大减少Aß，降低AD发病；

②乙酰胆碱改变区域有选择性，是否跟AD时，脑的受损功能代表区有关系呢？基底前脑（如Meynert氏核和Broca氏斜角区）中的乙酰胆碱酯酶 （AchE）活性降低，这个降低原因会不会和身体其他部位的AchE活性降低有相似之处？如果有，可否在这个环节上给予治疗AD患者或者基于研究呢？

答：①APP以及Aß在正常人体内都是正常存在的，在AD患者， APP、β-和γ-分泌酶表达增加，而降解Αβ的酶如IDE、NEP等表达减少而使Αβ增加。这些蛋白质表达的改变是表观遗传学调节障碍的结果、改善它们 表达异常是药物开发的重耍靶位。如能通过激活APP、β-和γ-分泌酶基因DNA甲基化酶和抑制组蛋白乙酰化酶就能减少APP和Aß的产生。对降解Αβ的 酶如IDE.NEP等作相反处理可增加Aß的降解。值得注意Αβ主要分40和42二种、正常脑组织Αβ40占Αβ总量的90%，AD脑Αβ42明显增加。 所以关键在γ-分泌酶、它包含多种蛋白质的复合物、从功能上主要可分为产生Αβ40和42二种、由于有些研究认为Αβ40有利于突触结构和功能而Αβ42 是有害的、所以当前科学家关注的焦点；抑制产生Αβ42的γ-分泌酶。那么激活α-分泌酶增加s-APPα就可能是一把双刃剑、因可减少Αβ40。具有 s-APPα的神经营养作用的小分子物质已有很多报导、但仍有研究开发价值。

②人脑老化开始于30岁左右、所以老年人的脑中存在生理性的乙酰胆碱含量下降，比青年时下降30%，而老年痴呆患者下降更为严重，可达70%~80%。由 于脑老化实质上是渐进性神经元变性、乙酰胆硷合成减少、一个重要原因是外源性甲基供体、特别是胆硷摄入不足有关。胆碱酯酶抑制剂抑制的作用是减少乙酰胆 碱、改善作为神经递质的乙酰胆碱的信息传递。所以对AD来说是如何保持长久的降低它的酶活性。

丁香园站友：AD的病因极其复杂，潜隐性起病、痴呆缓慢进行性加重，有没有早期识别AD的信号能让医患早期发现疾病？早期干预与防止进展是否有推荐的药物？

答：一般来说AD发病的早期信号主要有记忆障碍（主要是近记忆障碍），不能完成熟悉的任务、工作，语言障碍（如忘记简单的词汇，不能正确表达自己的愿望 等），对时间、地点搞不清，判断力下降（比如不分季节乱穿衣服），抽象思维能力障碍，常把东西放错地方，行为及情绪改变，性格改变及缺乏主动性等等。另 外，我们还可以采用MRI对内颞叶结构萎缩的评判、正电子发射断层扫描（ PET）、影像学标记物老年斑显像剂 （18F-FDDNP）和匹兹堡复合物B （ Pittsburgh Compound-B， PIB） 等技术来进行早期诊断。很重要是检测ApoE基因型，如E4型、并出现早期症状对诊断有重要意义。

干预措施包括危险因素 （高胆固醇血症、高同型半胱氨酸血症、糖尿病、心理应激、高血压、吸烟） 干预和饮食（控制总热量、多摄入含叶酸、胆硷和B12的食物）干预、在确诊AD之前，药物干预应慎重、多年来认为银杏制剂有一定效果、去牟美国AD协会公 告、经多年、大人群研究不能证明它的效果。

丁香园站友：AD的两大病理特征：淀粉斑和神经纤维缠结，一个位于细胞外，一个位于细胞内，我觉得两者之间必然有一种联系，想请教一下您这方面有什么进展。谢谢

答：老年斑是Aβ寡聚体在神经元外进一步聚集成不溶性Aβ沉积。老年斑最早可在30岁前出现、但不溶性Aβ沉积仅与年龄相关、而不是年龄依赖。老年斑本身 与神经元纤维缠结（NFT）本身只是AD神经病理重要的二大标识、二者均是Αβ级联反应的结果，而不是形成AD的原因。NFT是tau蛋白由于Aβ级联反 应引起的过度磷酸化的最终产物。神经元存活信号转导障碍或脑老化过程导致Tau蛋白过度磷酸化，影像微菅功能。二者均是Αβ42增加惹的祸。

丁香园站友：在AD的发病机制的研究中，有没有关于小胶质细胞表型方面的最新进展？

答：未见有关报导。

丁香园站友：请问PET/CT在AD的诊断价值，是否有多中心的研究呢？

答：PET/CT对 AD的诊断具有肯定价值。尤其对FAD的诊断更有参考价值。通常认为AD发病前20年左右、就可能存在脑葡萄糖代谢异常。PET/CT的应用不需要大规模研究、由于费用昂贵、大规模研究也不现实。