杜怡峰教授：Alzheimer病发病机制研究进展(一)

丁香园站友：就AD发病机制中的氧化应激我想提个问题，我们知道AD的发病主要是与环境应激+遗传因素有关，那么请问：环境应激是怎样过渡至氧化应激的呢？ 什么样的环境应激才可以导致氧化应激呢？你认为氧化应激在AD发病当中是始动因素（指在Aβ产生之前就有），促进因素（指在Aβ产生之后才有，并与Aβ一 起致病或促进Aβ产生）还是最后结果（指在Aβ产生之后才有，并作为主要致病因素）呢？

答：各种环境因素可氧化损伤DNA、而修复能力却随年龄而下降，因而DNA氧化损伤被认为老化和老化相关疾病如AD的核心因素。胞嘧啶 （Cytosine）是DNA较易于甲基化的硷基，而鸟嘌呤（Guanine）是氧化损伤的位点。8-oxo-dG广泛用于DNA氧化损伤的生物标识物、 人类一个细胞能产生100-500个由 8-oxo-dG形成的内源性ROS。研究证明氧化的DNA损伤和DNA甲基化之间的相互作用、可能改变一些基因的甲基化模式和受影响的基因的转录活性。 环境因素通过表观遗传学通路、特别是基因启动子中CpG双核苷酸甲基化的改变、对基因转录和氧化DNA损伤产生影响。

环境和营养因素从生命早期（胚胎到生后2年）就可能影响老年的AD发病。孕妇如营养不良、感染、高血压、糖尿病、缺氧或胎儿接触激素等可形成所谓“胎儿程 序fetal programming”。它改变宫内细胞和器官分化的过程、持久影响生命后期成人器官的功能容量。这种程序终身受环境和营养因素的影响，造成表观遗传学 调节障碍。几十年来一直有文献指出生命早期的危险因素和AD产生之间存在联系，提出“成年疾病的胎儿基础”的假设：器官发育的关键时期的损伤、引起“程 序”改变、造成基因表达改变、导致生命较后时期功能缺陷。先天性“一碳基团”代谢障碍、可引起伴智力障碍的不可逆性脑损害。这种障碍若非十分严重、可造成 晚发性脑损害、如神经元变性病的AD和PD等、所谓Early exposure-latent pathogenesis。所以应激（如肾上腺皮质激素增加）因素最终加速Αβ42的产生。

丁香园站友：①感谢您对AD发病机制阐述，请问现有无针对新药物应用于临床？②据AD发病机制，能从那些发面做好早期识别和预防AD发生？③据AD发病机制，与其它类型痴呆鉴别中能起到什么作用？

答：AD发病机理现在认为Αβ级联反应引起认知功能减退、目前全球己有上百家药厂，开发200多种新药、主要集中在Αβ。预计不久将有新药上市。SAD如 被确认为表观遗传学疾病、那么预防下一代SAD需从孕前开始。对现在的中老年、延缓AD的发生、没有肯定有效的措施，但下述干预可能有益：
1.减少总热量摄入、
2.控制AD危险因素、
3.群体性适度锻练、
4.增加甲基供给、减少动物脂肪和增加植物蛋白摄入、
5.检测ApoE基因型、
6.更应关注远离污染（空气、水和食物）。根据AD是Αβ42增加并形成寡聚体的假设、其他类型痴呆除临床表现不同、生物标识物有重要区别。如CSF中 p-Tau.Αβ42/40比值、血Αβ42/40比值和尿AD7C测定有参考价值。神经影像学中海马体积测定尤为重要。

丁香园站友：AD的发病与遗传、环境、老龄、代谢、头部外伤史、雌激素缺乏等有关，随着人们生活环境及饮食结构的变化，未病先防，应如何指导人们减少AD发病的危险性？已病防变，如何进一步治疗AD病患者？如何指导研发有效的防治药物？

答：前面已有解答。

丁香园站友：AD患者合并帕金森病后如何治疗，以及能否应用胆碱酯酶抑制剂，若应用这类药会不会加重帕金森病的症状？

答：对于AD合并PD的患者，首先我们要仔细进行鉴别诊断。对于确定合并发病者，一般应慎用胆碱酯酶抑制剂，可考虑换用美金刚等。

丁香园站友：为什么AD病人最先总是出现近期记忆力损害，与淀粉样变发生的部位相关性？

您文章中提到，钙营养缺乏或吸收障碍可导致AD，那到了一定年龄适当补钙对AD的发病率影响的文章有报道的么？

答：大部分AD病人在发病初始一般是先出现近记忆障碍，这和病变累及部位首先发生在海马有较大关系、是该部位神经元变性。因记忆寓于蛋白质、近记忆需新合 成蛋白和贮存、变性的神经元瞬时合成蛋白质功能减退、所以先出现近记忆障碍、而过去贮存的记忆不涉及合成新蛋白、而只要提取所贮存的记忆即可。Αβ沉积分 为Ⅵ期、只有几乎全脑出现老年斑、才会出现AD症状、但Αβ沉积数量和部位与AD无明确相关性。

目前未查及关于“一定年龄适当补钙对AD的发病率影响”的文章。

丁香园站友： 2007年新的AD 的诊断标准提到：

核心诊断标准

A.出现早期和显著的情景记忆障碍，包括以下特征：

1.患者或知情者诉记忆功能有超过6 个月的渐进式改变

2.测试发现有情景记忆显著受损的客观证据： 这通常包括，经过线索或再认测试，并且在此

前有对照的有效的信息编码之后，无明显改善或不能正常化的回忆缺陷

3.在AD 发病或 AD 进展时，情景记忆障碍可以孤立存在或伴有其它认知变化……

对于临床中我们再诊断AD过程中，除外临床症状和体征外，选择哪几个痴呆量表更简单方便的来检查患者的情景记忆和近记忆更好，并且能更好的量化以及科研？

答：情景记忆指近期与具体时空环境相关的个人事件记忆。目前尚无一种痴呆量表能够比较恰当地反映情景记忆受损的情况，相对来说，可以采用蒙特利尔痴呆量表大致进行检测。

丁香园站友：对于VCI，VD，AD的诊断一直是痴呆患者诊断中有一些交叉和难度，单纯的影像学检查不足以排除VD和AD， 我们在临床工作中对于他们的相互诊断，除外临床与症状诊断外，可用于量化的工具有哪些？特异性\敏感性如何？

答：一般来说临床采用较多的是Hachinski缺血量表HIS来进行鉴别。