胰岛素作为目前进行降糖的重要治疗手段，在全世界范围内都得以广泛使用。随着对胰岛素的了解加深，临床医师渐渐发现胰岛素对患者产生着一定影响，随着对糖尿病患者体重重视程度的提高，学术界渐渐发现了胰岛素对患者体重调节的双重作用。在 2016 慧聚地平线高峰论坛上，中山大学附属第三医院内分泌科的曾龙驿教授，就胰岛素在体重增加与减少中的双重作用这一话题进行了分享。
胰岛素：双重作用调节体重平衡
既往已知的是糖尿病胰岛素治疗多和体重增加相关，但目前有证据证实胰岛素对体重的正向和负向调节都有重要的作用。
人们在研究中发现，胰岛素可通过血脑屏障进入或产生于中枢神经系统，其在中枢中的主要作用点包括：海马、前额叶、梭状回、下丘脑，中枢胰岛素通过作用点的胰岛素受体参与了机体体重的调节工作，当脑部胰岛素信号增强时机体摄入食物的量减少，而当胰岛素信号降低时则可能引起过度饮食。
正是因为胰岛素信号强弱程度改变，实现了其在体重调节中产生双重作用。
胰岛素治疗：或使双重作用失衡，致体重增加
那么在患者接受胰岛素治疗时为何会出现体重增加的情况？
主要原因就在于胰岛素对体重调节的双重作用失去了平衡，增加体重的相关因素增加而与减少体重相关的因素减弱，其中我们熟知的原因包括：
皮下注射的胰岛素药物直接进入体循环，导致作用于外周组织的胰岛素浓度高于肝脏部位，外周组织出现过度胰岛素化，机体对葡糖糖摄取和脂肪合成增多。
外周组织胰岛素浓度高于肝脏部位，这也导致中枢神经系统对胰岛素的反应可能会减弱或产生胰岛素抵抗，中枢胰岛素信号减弱。
血糖得到控制之后，减少了能量的丢失（高血糖时从尿中流失的能量相当可观，约为每天 70-80 g 糖）。
注射外源性胰岛素不能很好地模拟生理性胰岛素分泌，患者为避免出现夜间低血糖，会导致夜间防御性进食。
（曾龙驿教授）
糖尿病患者胰岛素治疗：重建平衡、对症下药才是关键
近年来为了突破胰岛素与体重这一瓶颈，相关领域专家们都在进行着不懈地努力。一般来说，胰岛素治疗往往在治疗的六个月和三年后引起的体重增加最多，可以达到 4.8 到 7.8 公斤，而大部分体重增加会出现在最初应用胰岛素的三个月。
近几年，在一项关于 T1DM 患者使用包含中效、长效类型的 3 种不同胰岛素的交叉对照研究中发现，在能量的消耗差别不大的情况下，使用地特胰岛素的患者，在其短期使用期间未出现体重增加，而在三种胰岛素均使用 1 年后，结果显示使用地特胰岛素的受试者体重增加最少（如图 1）。
图 1 多种胰岛素对体重影响试验结果对照
在后来的临床实践过程中，证明多种方案应用地特胰岛素不引起明显的体重增加（图 2）。
图 2 多种方案应用地特胰岛素试验结果对照
那么，地特胰岛素是如何突破胰岛素和体重增长之间的关系？
关于地特胰岛素作用于糖尿病患者体重机制的相关研究还在不断进行中，目前对于地特胰岛素减少体重增加可能的机制主要包括以下几点：
1、地特胰岛素可显著减少能量摄入，从而减少体重增加。
2、脂溶性结构易通过血脑屏障，并在中枢发挥作用
地特胰岛素是一种中性的、可溶的、长效胰岛素类似物，较天然人胰岛素而言其去除了 B 链第 30 位的苏氨酸，并将 14 碳的脂肪酸侧链链接到了 B29 位的赖氨酸残基上（如图 3），这样一来不仅整个胰岛素分子较前体积增大且其脂溶性也得到增强。
图 3 地特胰岛素特殊分子结构
因为地特胰岛素脂溶性的增强，所以与其他胰岛素相比，它可以更容易通过血脑屏障，这一点在后续的相关对照性研究中也得到了证实：
正是因为通过血脑屏障的胰岛素增多，从而改善了因糖尿病和肥胖本身所导致的中枢神经系统胰岛素不足的状况，在通过血脑屏障后，地特胰岛素快速且较强地激活了下丘脑胰岛素受体及其下游底物，增强食欲调节相关区域大脑血流量，显著降低下丘脑促摄食相关基因表达，从而显著降低了患者食物摄入量。
3、大分子结构难通过内皮细胞，易进入肝脏，重建生理胰岛素分配。
由于上面所提到的地特胰岛素分子比其他胰岛素分子更大，也就意味着地特胰岛素在外周组织中更难通过致密的内皮细胞，但当地特胰岛素到达肝脏部位时，由于肝血窦通透性较高，所以地特胰岛素这样的大分子能轻而易举地通过肝血窦并顺利到达靶组织。
地特胰岛素这一特性，使得其相对于 NPH 肝脏作用增强而外周作用较弱，使正常胰岛素的生理分布在一定程度上得到了恢复， 外周组织胰岛素化程度降低，合成作用减弱，体重增加减少。
小结
目前我国糖尿病患者日益增多，而其中同时伴有肥胖或超重的患者数量更是惊人，如何才能做到平衡胰岛素在体重调节中的双重作用？
还需要针对患者情况定制胰岛素治疗方案，切实做到「对症下药」，才能保证患者获益更大。
