我们正在进入一个通过多种手段来探索基因和生物信息全新的时代，并且将最核心的技术应用于人体以探索庞大的生物信息。基因型分析和基因测序技术的进步，让我们更好的理解了人类的基因变化，同时，我们也需要新的统计学方法，来解释我们在基因探索中的发现。
然而，我们并不知道，随着数据信息量的节节攀升，我们是否也能实现对于疾病和健康状态理解的步步深入，更不知道如何将这些信息应用于公众的健康。大规模的基因研究面临重大的挑战，那就是如何将人类的基因信息应用于个体化的药物治疗中。
2016 年 Oram 等人在 Diabetes Care 上发表的文章，是代谢学在这一方向上迈出的优雅的第一步。
Oram 等人在临床工作中发现，肥胖率的逐年升高使得我们越来越难以区分 1 型糖尿病和 2 型糖尿病，尤其是对于那些年轻的患者。高达 15% 的年轻糖尿病患者被误诊并接受了错误的治疗。1 型糖尿病或这 2 型糖尿病的误诊使血糖控制更差，日常的胰岛素使用不当，甚至发生威胁生命的糖尿病酮症。
然而，目前的分型诊断方法仍然具有很大的局限性，抗体的费用较高，在临床应用中并不普遍，阳性率存在较大的变异。因此 Oram 等人企图通过使用单核苷酸多态性（SNP）在那些分型并不明确的糖尿病患者中区分 1 型糖尿病和 2 型糖尿病。
GWAS 研究证实，HLA 区域包含许多等位基因，是已经确认的 1 型糖尿病的危险因素或保护因素，而在众多的基因中，只有两组 SNPs 等位基因，能够准确的识别 1 型糖尿病：DR3 (DRB1*0301-DQA1*0501- DQB1*0201) 和 DR4-DQ8 (DRB1*04- DQA1*0301-DQB1*0302)。
在 HLA 以外，还有>40 个 SNPs 确定与 1 型糖尿病相关。因此联合检测 HLA 和非 HLA 变异可以获得更大的预测 1 型糖尿病的价值。
根据已经发表的文献，Oram 等人建立了 1 型糖尿病和 2 型糖尿病的基因风险评分（genetic risk scores, GRSs），即危险的等位基因 SNP 的总和（0，1 或 2）。1 型糖尿病的 GRS 包含 HLA 区域和非 HLA 区域的 40 个 SNPs。OR 值的获得根据大型的 meta 分析。
作者首先在 Wellcome Trust Case Control Consortium （WTCCC）队列中验证 1 型糖尿病的 GRS 能否区分临床上已诊断的 1 型或者 2 型糖尿病患者。在这个队列中，1 型糖尿病患者 (n = 1,938) 全部在 17 岁之前诊断，并在诊断时使用胰岛素治疗。
2 型糖尿病患者 (n = 1,914) 诊断时年龄在 25 岁到 75 岁之间，GAD 自身抗体阴性，在诊断和使用胰岛素之间，至少 1 年饮食控制或口服降糖药物控制血糖。
结果发现，使用 T1D GRS 能够有效地在人群中区分出 1 型糖尿病和 2 型糖尿病，ROC 曲线下面积（AUC）高达 0.88（95% CI 0.87–0.89）（图 1）。1 型糖尿病的平均 T1D GRS 为 0.279±0.026，在 2 型糖尿病中为 0.229±0.034)（P < 0.0001）。
图 1 1 型糖尿病和 2 型糖尿病患者 ROC 曲线下面积（AUC）对比
随后，Oram 等人将 1 型糖尿病 GRS 应用于独立的 South West England 队列来检验 GRS 的准确性。这个队列包含 223 名糖尿病患者，年龄在 20-40 岁之间，临床诊断存在一定困难。他们的临床数据提示严重的胰岛素缺乏，C 肽水平低下，在诊断之后 3 年就需要持续的胰岛素治疗。
其灵敏度和特异度与 Wellcome Trust Case Control Consortium 相似。并且在这个队列中，T1D GRS 能够有效地预测哪些人将来会进展为显著的胰岛素缺乏（图 2）。
图 2 T1D GRS 能够有效地预测患者将来是否会进展为显著的胰岛素缺乏。
因此，该研究证实了 T1D GRS 能够准确的在青年糖尿病患者中确认出那些需要胰岛素治疗的患者。对于那些临床特征和自身免疫标志不是很确切的患者来说，这将是用于区分不同糖尿病患者的一个重要方法。基于上述研究，研究者还设计了一套新颖的基因工具为特定的临床情况提供支持和帮助（图 3）。
作者在文中所提倡这一年龄阶段（20-40 岁）的 GRS 检测十分必要。基因检测更大的好处还有，在人的一生中只需要做 1 次，并不受病程影响，价格低廉，效力准确。这一临床技术能否获得大范围的应用还有待遇更多的临床研究进行验证。
图 3 研究者为特定的临床情况提供支持和帮助而设计的基因工具
在过去的 6 年中，大规模的 GWAS 为临床医生提供了大量的基因变异数据，用于我们分析临床中复杂的疾病，尤其是糖尿病这种与遗传和环境密切相关的疾病。这些研究结果使我们更好的认识疾病机制，但是如何将这些成果应用于临床，我们实在是滞后许多。
因此，Oram 等人完美的将 GWAS 的成果转化用于临床。临床医生如何吸收、转化和应用这些信息将决定基因领域的研究对公共医学的真正影响。
摘自 Diabetes Care 2016;39:337-344&330-332.
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