美国糖尿病学会于2014年07月发布1型糖尿病终生管理立场声明,丁香园内分泌频道工作人员第一时间将这篇立场声明的观点摘译如下:
特殊人群
妊娠
推荐意见
从青春期开始,对所有的青春期女及育龄期女性来讲,孕期咨询应该纳入常规的糖尿病门诊,对于没有生育要求的妇女来讲,应该讨论一下适当的节育措施。C
大多数妊娠都是没有计划的,而有些药物在孕期是禁用的,因此,考虑到这些药物在青春期和育龄期妇女中的潜在风险和益处,根据具体情况,推荐是否继续服用这些药物。E
怀孕前就应该对这些药物进行评估,通常那些用来治疗糖尿病及其并发症的药物,可能在孕期是禁用的或者不推荐使用,这些药物包括:他汀类药物、ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和大多数非胰岛素类降糖药物。B
计划怀孕时就应该开始补充叶酸,以减少出生缺陷的风险。B
所有的1型糖尿病孕妇都应该在妊娠早期进行甲状腺疾病的筛查。B
应该对计划怀孕的妇女进行评估,如有必要,并对其糖尿病视网膜病变、肾脏病变、神经病变和CVD进行治疗。B
怀孕前,HbA1C水平尽可能的接近正常水平(<7%)。
根据一般孕期指南,营养物质的摄入要最优化,应该包含在孕前计划内。E
住院及门诊手术操作流程
推荐意见
所有住院患者的医疗记录上都应该有明确的1型糖尿病病史。E
SMBG应该和患者平时胰岛素治疗方案相一致,根据临床状态,必要时进行调整。E
血糖控制目标和2型糖尿病或者医院相关的高血糖相似。E
对于每一位患者都应该有一个防治低血糖的方案。E
胰岛素剂量调整应该在围手术期进行,住院患者要考虑到饮食结构的变化、近期血糖变化趋势,并需要持续不断的基础胰岛素输注以预防低血糖和酮症的发生,随着对长效胰岛素或者基础胰岛素的需求量进行调整,以反映真正的基础量需求,这些也正是他们所期望的。B
幼儿学校
由于孩子们一天中的大部分时间都是在学校或者幼儿园度过,因此,为了达到最佳的血糖控制、安全降糖及创造最大的学术机遇,与学校及日间护理人员保持密切沟通和协作非常重要。
如果学校没有护士或者挂牌的保健专家,儿童护理人员及学校员工应该接受糖尿病护理的培训,能够并且希望给予学校员工培训一些糖尿病管理的基本原则,并能够根据ADA学校安全计划的规定给儿童提供必须的护理。
幼儿经常缺乏运动、认知和沟通技能,缺乏自我管理糖尿病的能力,完全依赖于成人的照顾。幼儿糖尿病的管理主要是预防、识别及治疗低血糖和明显的高血糖。
患有糖尿病的学生在学校应该得到适当的糖尿病管理,作为学校和孩子们的常规,尽可能不要中断。在任何可能的时候,学生都应该能够学会自我管理,主要包括自我血糖监测、CGM(如果使用的话)、注射胰岛素、就餐或者进食零食、管理低血糖(必要时由通过有经验的人员注射胰高血糖素)和高血糖,能够全面参加学校举办的各项活动。
夏令营
糖尿病夏令营是儿童和青少年理想的圣地,在严密的医疗监护下,可以拥有一个愉快的露营经历,并且能够得到其他同龄糖尿病儿童的支持。夏令营的目的主要是学会如何更有效的管理糖尿病,学会自我管理的技能变得更加的独立,和其他糖尿病病友分享管理的经验。
夏令营医疗组主任负责所有糖尿病儿童的管理。注册营养师负责夏令营的膳食工作。医务指导者和工作人员应该比较擅长1型糖尿病的管理,接受过相关的糖尿病常规管理流程的训练,并知道如何在营地处理糖尿病相关的急性并发症。工作人员必须遵循综合预防的原则,包括职业安全与保健管理总署(OSHA)条例,临床实验室改进修正案(CLIA)和国家调控方案。
糖尿病患者在工作中
工作中有一些糖尿病相关的实际的和法律上的问题。患有糖尿病的雇主和雇员应该共同努力,找到解决问题解决的方法,并迫使自己学习糖尿病患者应有的权利。患者要承担必备的糖尿病供应、适当的饮食、警惕安全问题和工作中的规定。
糖尿病患者负责所有必要的糖尿病的供应,适当的饮食,并注意到安全问题和工作规定。美国残疾人法案规定,大部分的雇主都要糖尿病员工提供”合理的设施”,以便他们能够安全顺利的完成工作,除非这样的做法会给雇主造成不必要的负担。我们参考了ADA关于糖尿病和就业的立场声明及ADA相关板块的内容和JDRF1型糖尿病的参考资料。
老年人群
老年1型糖尿病患者独特之处在于他们的病史很长、并发症很多。并不是所有的老年患者病情都像似:有些需要持续的严格血糖控制,有些血糖控制的目标可能要放宽。伴随着一些年龄相关的病变,老年糖尿病患者可能会有一些糖尿病相关的并发症,这使得糖尿病的管理更具有挑战性。
老年糖尿病患者治疗过程中,一定要警惕胰岛素注射剂量出现错误、进食时间改变及体力活动,这些要进行合理的管理。严重的高血糖可以导致症状性脱水和高血糖急症。而慢性高血糖非常有害,在一些老年患者更应该关注低血糖。认知功能逐渐减退可以导致无症状性低血糖的发生,或者但低血糖发生时,不能进行安全的自救。
个体化的治疗方案包括重新评估治疗目标,以保证患者的安全。我们参考了ADA关于“老年糖尿病患者” 的共识报告。虽然这个报告主要关于2型糖尿病人群,但是在老年1型糖尿病和2型糖尿病患者中的并发症和伴发症有明显的重叠之处。
特殊人群
尽管1型糖尿病的发病率在有些种族/人种中呈上升趋势,但是在非欧洲人群的后裔中仍然相对少见。更好的了解1型糖尿病独特的病理生理学非常重要。此外,糖尿病多学科团队应该进行专业的培训,比如能够恰当的处理人群的不同文化需求、优化卫生保健服务、改善血糖控制及预防并发症的发生。此外,还需要一些手段,能够减少少数人种/种族后裔1型糖尿病患者的健康差异,并改善预后。
发展中国家: 全球流行
1型糖尿病人群是全球的公共健康负担。美国面临着一系列的挑战,比如需要每日进行疾病的管理、疾病的长期性、潜在的并发症、糖尿病专家的缺乏及发病率的增加,不过这些问题,包括相当大的医疗成本,对于发展中国家来讲是灾难性的。国际组织在改善发展中国家1型糖尿病患者护理方面起着重要作用,但是这些项目的成功施行是可实现的、能够节约成本的及可持续的战略需要。
1型糖尿病的发生是由于免疫介导的胰腺β细胞功能丧失,需要终生依赖于外源性胰岛素治疗。尽管1型糖尿病和2型糖尿病都可以引起血糖升高,但是这两种疾病的病理生理机制和病因学不同,因此需要我们有区别的对待。这项立场声明主要是针对1型糖尿病治疗的特异性数据进行了总结。主要目的是增强我们认识和管理1型糖尿病的能力,预防相关并发症的发生,最终治愈和预防这种疾病。
1型糖尿病的发病率和患病率
全球1型糖尿病的准确数字不是很清楚,初步估计,美国大约有3百万的1型糖尿病患者。儿童期1型糖尿病的患病率比较高,而且诊断相对简单,因此很长一段时间内1型糖尿病一直被称为“青少年糖尿病”,事实上绝大部分1型糖尿病患者都是成人。
研究数据中的儿童患者大部分在三级医疗中心诊断和治疗,因为这些中心的数据相对比较容易获得。青少年糖尿病研究估计,2009年,美国共新发18,436例1型糖尿病(其中非西班牙裔白人12,945例、西班牙裔人3098例、非西班牙裔黑人2,070例、亚太岛屿276例、美国印第安人47例)患者。
全球每年有78,000例的青少年被诊断为1型糖尿病。不同国家1型糖尿病的发病率差异明显:东亚人群和美国印第安人群发病率最低(0.1-8人/100,000.年),芬兰的发病率最高(64.2/100,000.年)。美国青少年1型糖尿病大约有166,984例。
20岁以上新诊断的1型糖尿病患病率不是很清楚。这可能是由于这个年龄段的人群发病过程相对延长了,分界线不明显,而且不同类型的糖尿病之间进行分型更为微妙,这些都对成人1型糖尿病的诊断造成影响。欧洲一项关于30-70岁的人群研究表明,9%的患者发病5年内GAD抗体阳性,这和其它研究结果相一致。
成人1型糖尿病患者通常在初级医疗中心接受治疗,而不是接受内分泌专科医生的指导。成人糖尿病治疗不如儿科糖尿的管理的全面,由于成人1型糖尿病的管理缺乏综合性,因此很难准确的评估其发生和流行状况,因此,通常往往低估了成人1型糖尿病的发病率和患病率。成人1型糖尿病的人数不断增加归因于以下两个因素:1.新发的成人1型糖尿病人数增加,包括成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA);2.儿童期发病的1型糖尿病患者生存时间延长。
分型和诊断
传统上1型糖尿病的诊断主要是根据胰岛素缺乏导致的临床代谢特征的变化来诊断的,比如:多尿、多食、体重减轻、血糖显著升高、对口服降糖药无反应。这是一种自身免疫性疾病,胰腺β细胞功能进行性破坏,导致机体依赖于外源性胰岛素。最近的研究使得我们对1型糖尿病有了进一步的了解,同时也使诊断变得更为复杂。
不论是青少年还是成人,1型糖尿病最初的临床表现具有明显异质性。儿童起病方式比较急,伴有严重的多尿、多食和酮血症。然而,在成人患者中,通常起病更为缓慢,最初的临床表现可能和2型糖尿病的临床表现相一致。能够的正确诊断1型和2型糖尿病,这具有明显的挑战性。传统上,胰腺β细胞功能进行丧失是1型糖尿病的标志,事实上,发病40年后,仍有可能检测出残存的C-肽功能,不论最初诊断是在儿童期或者成年期。
临床线索
大多数1型糖尿病的诊断是基于临床表现,随着超重/肥胖患者的增加,在一定程度上混肴了诊断。一名体型偏瘦的患者伴有糖尿病临床症状,且一级亲属中没有糖尿病病史(但经常会有关系比较远的亲属有1型糖尿病或者其它自身免疫性疾病),多提示为1型糖尿病。一名超重的患者(不论年龄大小)伴有代谢综合征,有很强的2型糖尿病家族史,一般诊断上仅考虑2型糖尿病,尽管是1型糖尿病,经常也被作为鉴别诊断。
肥胖并不能阻止自身免疫和高血糖的发生,即使在内源性胰岛素分泌水平相对比较高的肥胖人群中。年龄在10-17岁的青少年2型糖尿病人群中,10%的患者发生胰岛细胞自身免疫,这表明这些患者可能是1型糖尿病。因此,尽管体型相对比较瘦的人容易诊断为1型糖尿病,但是那些表型像2型糖尿病的患者也有可能是1型糖尿病。非胰岛素药物治疗后,高血糖持续无缓解,不同于初发的2型糖尿病治疗特点,那么这时要考虑诊断是否是1型糖尿病。
胰腺自身抗体
1型糖尿病的特征是胰腺自身抗体的出现。诊断初期,高度敏感的实验室测定方法可以检测出98%的患者具有自身抗体。遗憾的是,大多数实验室都被商业化了,检测5个相关的自身抗体时没有足够的敏感性和特异性,这5个抗体如下:GADA、胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(ICA512或者IA2A)、锌转运蛋白(ZnT8)。
因此报道患者自身抗体阴性,可能并不是很恰当。抗体出现假阴性的另外一个原因是,检测的时间离初诊时间太久远了,因为随着时间的延长,抗体滴度逐渐减弱。似乎有些人种中自身抗体标志物效用可变,比如亚洲人群,1型糖尿病的患病率在增加,但自身抗体经常为阴性。
家族史
1型糖尿病具有基因易感性,对于有些病例,甚至可以预测家庭其他成员的患病情况。美国,1型糖尿病的总体患病率为0.3%,如果一级亲属患有1型糖尿病,那么患病率增加到5%,预示着家族成员中患1型糖尿病的奉献增加了15倍。
研究表明,出现2个或者2个以上抗体阳性的儿童,10年内发展为1型糖尿病的几率为70%,15年增加到84%。这种风险评估方式并没有在临床中推广应用,主要是因为没有相应的干预措施;不过,在1型糖尿病患病风险比较低的普通人群和患病风险比较高人群的亲属中进行基因检测的研究仍在进行,通过基因鉴定鉴别出哪些人群为高风险人群。
推荐意见
诊断
ADA关于1型糖尿病和2型糖尿病推荐的诊断标准是一样的。A
考虑通过检测胰腺自身抗体来确诊是否为1型糖尿病。B
识别亲属中的发病风险
B临床研究背景下,建议1型糖尿病患者通知其亲属进行1型糖尿病风险筛查。B
初次评估和后续随访
一般原则
所有1型糖尿病患者都需要制定和年龄相符的治疗方案,明确不同年龄段特殊的需求和局限性。婴幼儿和儿童的治疗方法和成人具有明显的差异,年轻的患者的治疗方案可能从中年到老年不断在发生着变化。
不论年龄如何,患者的需要都是一样的:个体化的治疗方案,包括不断更新的糖尿病教育知识、技术支持、定期对急性和慢性并发症进行评估、为1型糖尿病患者提供专门的医疗服务。患者在不断的发生变化,治疗方案也应该发生相应的改变,每一次随访都应该对治疗方案进行评估,必要时适当进行调整。
1型糖尿病患者的护理是一个反复适应的过程,随着患者的个体需求不断发生变化。1型糖尿病患者,基于可能会出现的异常情况,儿童和成人的临床评估指标略有不同,儿童要包括年龄相关的血糖评估,成人应该侧重于并发症的评估。
比如,一个相对年轻的成年人,心血管疾病的风险低,没有并发症,需要更多的对生活方式进行评估,而对于一名年龄比较大的患者来讲,他可能需要更多的对血管和神经病变进行评估。
治疗模式由儿童到成人的转变
青少年步入到成年期后,通常情况下,一些支持的相关设施也就迅速消失了,血糖控制开始恶化。ADA意识到这段时期具有挑战性,并推荐了一个强烈的、实用的转型期计划,提前为即将到来的变化做准备。
成功的转型计划应该在早期开始(例如:青少年早期),并且要包括家庭和青少年之间的对话、沟通。谈话的内容应该包括经济、保险、供给的获得、对一个成人治疗供应商的鉴别(理想状态是两个供应商之间的交流)、社会心理问题(比如,抑郁)及其它由家庭和青少年自己鉴别的问题。卫生保健供应商、家庭和青少年应该在糖尿病的管理计划上达成一致意见,并为一些不可预料的问题提供相应的资源。我们参考的是ADA关于成人的立场声明。
对急性并发症(严重低血糖/高血糖和糖尿病酮症酸中毒)进行评估很重要。并且还要给家庭/个人提供持续的糖尿病教育,防止急性并发症反复发生。例如,探讨运动管理来降低低血糖风险,患病时如何进行管理以减少糖尿病酮症酸中毒的发生风险。
对风险因素(比如,心血管)进行评估来预防和筛查早期微血管和大血管并发症,以便给予早期干预治疗,这些工作应该从青少年时期开始,持续终身。儿童患者,应该根据其家族史和最初的实验室筛查结果,一经诊断,立刻对其进行风险因素的筛查。
根据年龄特异性的目标和指标(血压、血脂、抑郁及BMI的评估和管理),医生应该对儿童1型糖尿病患者的风险因素进行管理。并发症筛查的频率应该根据患者年龄和糖尿病病程来定。
其它共存的自身免疫性疾病
乳糜泻
乳糜泻是免疫介导的疾病,1型糖尿病人群中此病的患病率明显增加(T1DM:V1-16% vs 普通人群:0.3-1%)。乳糜泻的症状包括腹泻、体重减轻或者体重增加不良、腹痛、腹胀、乏力、吸收不良及不能解释的低血糖或者血糖水平极其不稳定。糖尿病诊断不久之后,伴或不伴有上述症状,都应该监测组织型转谷氨酰胺酶或抗心内膜抗体,进行乳糜泻的筛查。
如果抗体测试阳性,建议消化科进一步就诊,进行小肠组织活检明确诊断,尽管不是所有的患者都需要。如果出现有症状的儿童,抗体强阳性,并且有基因或者HLA测序支持,那么就不需要进行小肠活检术,但是如果是乳糜泻的风险人群,但症状又不典型的,建议进行活检。有症状的1型糖尿病患者,并且明确诊断为乳糜泻,那么需要进行无麸质饮食,以减少胃肠道症状和低血糖的发生率。
甲状腺疾病
大约有1/4的1型糖尿病患者在诊断之初伴有甲状腺自身抗体阳性(甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体)。甲状腺自身抗体的出现预示着可能会出现甲状腺功能的异常,通常是甲状腺功能减退,甲状腺功能亢进相对比较少见。
甲状腺功能障碍在1型糖尿病的成人中比较常见,尽管确切的发病率不是很清楚。通常女性的发病率要高于男性。亚临床甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进或者同时合并Addison病,这可能导致代谢控制的恶化,增加了症状性低血糖的发生风险、降低了儿童线性生长曲线。
儿科的其它注意事项
儿童糖尿病患者进行糖尿病管理时,几乎无一例外需要成人不同程度的监督。儿童糖尿病患者的评估具有年龄特异性,包括:婴幼儿、学龄前、学龄期、青少年及成人初期。
医疗工作者应该对青春期患者(及其照料者)的身心变化进行充分的评估,关注身体和情感的发育、家庭问题及社会心理的需求。糖尿病的治疗方案应该个体化,根据每个患者和家庭的需求不同进行量体裁衣。
达到目标血糖控制的同时还要兼顾生活质量,避免出现严重低血糖。每一个随访都应该进行身高和体重的测量,通过适当的跟踪,绘制身高和体重生长曲线图。从2岁开始要计算经过年龄校正的BMI。血压应该采用正确的测量方法,采用合适的袖带、儿童坐姿、并处于放松的状态。血压应该至少测定3次,且非同日。
儿童期的慢性并发症
视网膜病变、肾脏病变和神经病变很少在青春期前的儿童中进行报道,糖尿病病程仅有1-2年的也很少发生慢性并发症,然而,一旦进入青春期或者糖尿病病程在5-10年之后,这些慢性并发症就有可能出现。正如推荐意见需要根据最新的证据进行变化一样,,并发症的筛查也要定期发生改变。
因此,我们所关心的是,ADA目前关于儿童治疗标准的推荐意见。建议具有专门糖尿病管理经验的专家进行并发症的评估。例如,眼科检查应该由具有糖尿病视网膜病变管理经验的医生执行、向有经验的儿科医生进行咨询、父母对于早期的预防和干预具有非常重要的作用。另外,有糖尿病肾病治疗经验的专家,应该知道儿童患者出现间歇性尿蛋白排泄增多,这是一种正常现象,尤其是进行运动的儿童。
关于成人的其它注意事项
成人1型糖尿病的年龄跨度比较大,18岁-100岁,甚至100岁以上。不同于儿童发展阶段具有典型的特征,这个阶段发病贯穿整个成人期,通常没有明确的记录,缺少充分的认识。然而,明确每个患者的具体情况非常重要。对于老龄患者更是如此,尤其是那些1型糖尿病病史比较长、并发症比较多的患者。
因此,评估患者的临床需求非常重要,一个健康的26岁患者,与一个孱弱的80岁且伴有心血管疾病和视网膜病变的老年患者,他们的目标血糖值和预期期望值是不同的。
推荐意见
参看2014ADA医疗保健标准,详细的描述了CVD、肾脏病变、视网膜病变、神经病变和糖尿病足护理的筛查内容。
医疗保健工作包扩具有1型糖尿病管理经验的临床医生、一名内分泌科医生(不仅限于此,也可以是其他具有1型糖尿病管理经验的保健工作者)、进行注册的营养科医生、糖尿病教育家、心理医生、运动/生理学家及治疗糖尿病并发症的专家。E
常规随访(一般每季度一次)内容应该包括这一季度的自我血糖监测(SMBG)结果、动态血糖监测数据(CGM)和胰岛素泵的治疗数据(如果用泵治疗)、糖化血红蛋白、糖尿病急性或慢性并发症的依据(尤其是DKA和轻/重度低血糖发生的证据)、血压和体重的监测(儿童要提供身高)、足部检查、胰岛素注射或者胰岛素泵针头插入点位置的检查、并对社会心理和教育需求进行讨论。E
临床医生应该常规记录患者的年龄和糖尿病病程。当出现临床指征时,应该记录实验室检查结果,如血脂、肾功能和相关自身免疫疾病抗体(甲状腺和乳糜泻)的测定结果。E
在治疗和护理过程中,父母/监护人应该贯穿整个儿童期,随着患儿年龄增加,并将治疗护理的责任逐渐由父母/监护人转交给年轻人自己。E
成年1糖尿病的医疗护理工作应该关注个体需求,在生命的不同阶段,进行相应年龄阶段的医疗评估和治疗。E
CVD风险评估和治疗应该个体化。E
免疫接种按照疾病预防和控制中心规定的进行,即普通人群中儿童/成人和糖尿病人群特异性接种项目。C
糖尿病诊断后不久或者出现症状时,需要检测血清中抗组织型转谷氨酰胺酶或抗心内膜抗体的血清IgA水平,及血清正常的总IgA水平。如果抗体检测阳性,建议患者到消化科就诊。E
诊断糖尿病不久之后要进行甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体。E
在1型糖尿病诊断后不久(代谢控制达到稳定状态),测定血清TSH水平筛查是否合并有甲状腺功能障碍。如果TSH水平正常,建议1-2年检测一次,如果患者出现不寻常的血糖变异、或者甲状腺功能异常的症状、或者出现甲状腺肿大,那么TSH测定的频次增加。E
如果出现其它自身免疫性疾病的相关症状或者原有疾病出现进展,要对其进行进一步诊断和评估。E
持续不断的营养和糖尿病自我管理教育(DSME)和支持(DSMS),还、需要阐明在食物选择上的变化、获取食物、每日作息表、活动形式、自我管理的潜在障碍及进食障碍的风险。E
每年进行精神社会状况的评估,根据需要增加评估次数,根据心理专业的专家指示进行治疗。E
糖尿病自我管理教育(DSME)和糖尿病自我管理支持(DSMS)
DSME和DSMS是促进知识、技术和糖尿病自我护理能力不断前进的主要进程。这些进程融合了糖尿病患者的需求、目标和生活经历。DSME和DSMS的总体目的是,采用一种经济的方法,制定出明智的决策、养成一种自理行为、能够解决临床中的问题、并和医疗卫生团队进行互动合作以改善糖尿病的预后、改善健康状况、提高生活质量。
一生中,随着治疗和生活环境的变化,DSME和DSMS也必须根据1型糖尿病患者的每个阶段的情况不同,进行不断的改进,这样自我管理才能一直坚持下去。
无论这些医疗措施听起来有多么的动听,但只有患者或者家庭真正地执行了,才是真正的成功。家庭在儿童和青少年糖尿病良好管理中起着非常重要的作用。因此,那些治疗儿童和青少年的医生,必须能够评估影响治疗方案执行的影响因素,如教育、行为、情感及心理社会因素,能够帮助患者和家庭克服困难,重新制定合适的治疗目标。
糖尿病诊断一经成立,就应开始进行糖尿病教育,直至转变为成人糖尿病治疗,是一个持续的过程。糖尿病教育的内容应该个体化,根据患者的需求不断进行调整。
推荐意见
根据DSME和DSMS的国家标准,在糖尿病诊断之初及后续的随访过程中,1型糖尿病患者及其双亲/医疗护理提供者(指小于19岁的患者)应该接受文化上敏感、合适的个性化DSME和DSMS。B
关于儿科的其它问题
应该对合适的学校工作人员进行教育,作为孩子每天学校生活的重要部分。E
必须告知发育期的青少期患者如何完成向成人的过度,在青春期中期就开始进行教育,至少在转型前1年,在糖尿病护理方面,不断努力,学会自力更生。即使已经完成了向成人糖尿病护理的转变,仍继续推荐进行支持和强化治疗。E
关于成人的其它问题
成人应该学会根据患者的年龄、生活阶段、文化、读写、计算能力、知识、经验和认知能力,对DSME和DSMS做适当的调整。C
社会心理:评估和治疗社会心理问题
在1型糖尿病患者一生当中,对其社会心理问题进行评估和恰当的管理非常重要。在小儿科,医生应该对每个患者和每个家庭的能力进行评估,评估他们是否具有给予安全而又有责任心的糖尿病护理的能力。对成人患者来讲,患者本人就是护理的重心。然而,适当的时候应该积极的鼓励家庭成员进行参与。
进行抑郁症筛查和社会心理问题讨论是糖尿病患者随访的重要内容。因糖尿病导致的痛苦、对低血糖(高血糖)的恐惧、饮食失调、遗漏胰岛素注射、亚临床抑郁症和临床抑郁症,医生应该在这些方面予以特殊的关注。
以上这些因素和血糖自我管理不佳、更低水平的生活质量和更高的糖尿病并发症发生率相关。根据患者的年龄,医生要对可能影响其自我护理能力、流动性和自主性的因素进行评估。这些因素要迅速进行处理,因为它们会给1型糖尿病患者的管理带来更多的问题。
推荐意见
对和年龄相匹配的社会心理问题进行筛查,应该成为大多数糖尿病患者随访内容的一部分。如果发现问题,应该予以治疗,其中包括将患者移交给心理医生。E
关于儿科的其它注意事项
确保在儿童和青少年的糖尿病的护理任务中,有父母/其他家庭成员参与其中,避免在管理发育中的儿童和青少年糖尿病患者时,过早的把责任转移到一个人身上。B
直接询问由糖尿病带来的家庭冲突和压力,并在儿童/青少年及父母之间商讨一个可以接受的解决方案,如果家庭冲突非常的根深蒂固,通过糖尿病团队不能得到解决,那么就要把问题移交给心理医生,而且这些心理医生对青少年1型糖尿病患者和家庭背景比较了解。C
关于成人的其它注意事项
不断对患者的总体及糖尿病相关的生活质量、情感幸福、苦恼、抑郁及可用的资源进行评估,最好由一个专门的团队来进行评估,如果这些资源能够获得,建议团队内部有一名心理医生。C
营养治疗
营养治疗是所有1型糖尿病患者治疗方案中的重要组分部分。根据食物的喜好、进食时间及体育活动不同,每个患者都应该有一个个性化的饮食方案。营养疗法的目的就是确保患者和家属能够了解饮食对于血糖的影响,明白食物如何和运动及胰岛素相互作用,防止血糖过低和过高,从而使血糖达标,懂得如何在各种不同的情形下执行饮食方案。
制定饮食方案时要考虑到患者的计算能力、读写能力、执行能力及调整胰岛素的能力。糖尿病的一般营养原则,正如ADA治疗标准里面所描述的那样,也适合1型糖尿病患者,尤其是处于正常生长和发育期青年人,和维持健康体重的所有年龄段的患者。
在1型糖尿病患者中,应该对碳水化合物的计算及食物组分这样的话题进行阐述。应该将那些熟练掌握碳水化合物计算方法、了解蛋白质和脂肪对血糖漂移的影响的人纳入糖尿病管理的队伍中。超重或者肥胖的患者能够从减肥咨询中获益。
推荐意见
推荐所有的1型糖尿病患者都应该给予个体化饮食方案,这是总体治疗方案的有效成分。A
监测碳水化合物的摄入量对于血糖控制至关重要,其中碳水化合物的量要么通过计算,要么根据经验进行估计。B
如果1型糖尿病患者饮酒,应该建议这些患者适度饮酒(对于成年女性来讲每天一杯或者更少,成年男性每天2次或者更少)。和医疗服务者讨论了酒精和药物之间的相互作用。酒精能够使血糖水平更低,因此避免酒后驾车。E
体力活动和锻炼
运动有益于身心健康,其中包括身体素质、体重管理和增强胰岛素敏感性。同时运动也为社交提供了机会,建立了自信。然而,运动也给1型糖尿病患者提出了挑战,因为运动增加了低血糖和高血糖的发生风险。
运动过程中,许多激素(胰岛素、胰高血糖素、儿茶酚胺类、生长激素及皮质醇)控制着能量代谢,维持着葡萄糖在肌肉摄取和肝脏产生之间的平衡。根据运动的类型、强度和持续时间的不同,胰岛素分泌和抗调节激素之间的平衡发生着变化。抗调节激素分泌过多,同时胰岛素分泌不足,导致肝糖输出增多,限制了肌肉对葡萄糖摄取的增加。
不同的运动类型之前、运动之中和运动之后都可以发生高血糖。如果患者感觉良好,且尿酮体或者(和)血酮体阴性或者很少,而且有明确的引起高血糖的原因,比如餐前胰岛素剂量不足,那么没必要仅仅因为高血糖而推迟运动。
不过,当1型糖尿病患者12-48小时内没有注射胰岛素,且合并酮症,对于这样的患者,运动可以进一步加重高血糖和酮症。因此,在出现严重高血糖和酮症时,避免进行各种运动,尤其是忘记注射胰岛素的患者。
运动能够增加低血糖的发生风险,可以出现在运动过程中,也可以在运动之后立即出现,甚至运动后7-11小时再次出现。这种延后发生的低血糖的敏感性就是所谓的“滞后效应”,主要由于运动后储存的肌糖原进行了补充所致。低血糖和对低血糖的恐惧限制了人们参与运动。
应该制定出一些方法,能够预防低血糖的发生,或者简单有效的治疗低血糖。当然个体化治疗非常必要,不过临床经验表明,对于大多数患者来讲,最安全的方法就是保持开始运动前的血糖在5.6mmol/l以上。通过减少餐时/加餐时胰岛素注射剂量或者增加食物的摄入量可达到这一血糖水平。
如果进行长时间的体力活动时,有些患者通过减少胰岛素剂量(比如减少胰岛素泵的基础率)、再摄入额外的碳水化合物,以减少低血糖的发生。一项关于儿童胰岛素泵治疗的研究表明,在运动之后,减少整个夜间的基础率,可以减少运动诱发的延迟性低血糖的发生风险。频繁的SMBG或者CGM的使用对于安全运动非常重要,正如随时备着碳水化合物一样。
儿童和成人的体力活动的基本推荐意见是一样的,不依赖于糖尿病的诊断:鼓励儿童每天进行60分钟的体力活动,成人每周至少进行150分钟中等程度的有氧运动(50-70%的最大心率),或者每周60-75分钟激烈的体力活动。当然运动也应该包括耐力和柔韧性训练。
每个患者,尤其是成人患者,都应该对其心血管风险和可能限制其运动强度的并发症进行评估,这在ADA糖尿病诊疗标准中进行了更为充分的讨论。
推荐意见
关于运动应该有一个标准的推荐意见,如同非糖尿病人群的标准一样,然而,如果出现糖尿病大血管和微血管并发症,那么运动标准应该进行适当的修改。E
应该对所有年龄的患者(或者儿童患者的照顾者)进行宣教,如何预防和管理运动中或运动后出现的低血糖。E
应该告知每个患者运动前的安全血糖水平(经典的运动前血糖水平不低于5.6mmol/l,根据患者病情和运动类型不同进行调整)。E
减少运动前进餐/加餐时的胰岛素用量,或者增加食物摄入量,有助于提高运动前的血糖水平从而减少低血糖的发生风险。E
减少运动后的整个夜间基础胰岛素用量,预防运动诱发的延迟性低血糖的发生风险。C
尽可能频繁地进行SMBG(运动前、运动中和运动后),以预防、检测出和治疗低血糖或者高血糖。E
应该在运动前和运动后准备好现成的碳水化合物,预防和治疗可能的低血糖时间。E
治疗目标
总体目标
高血糖是糖尿病的特点,高血糖和并发症的发生直接相关。因此,血糖控制是糖尿病管理的基础。糖尿病控制和并发症试验(Diabetes Control and Complications Trial,DCCT)是一项前瞻性随机对照试验,比较了1型糖尿病患者的强化血糖控制和标准血糖控制。
DCCT研究结果发现,与标准血糖控制(HbA1c控制在9%),HbA1c控制在7%可以明显的减少1型糖尿病患者微血管并发症的发生风险。糖尿病干预和并发症的流行病学研究(Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications,EDIC)是DCCT队列研究的后续随访研究。EDIC研究显著指出,先前接受强化治疗的患者在后续的随访研究中持续在大血管和微血管并发症方面受益,即使之后这些患者的血糖控制恶化了。
当HbA1c和血糖都需要达标时,ADA强调血糖目标进行个体化,达到最佳血糖控制状态的同时,严重低血糖和高血糖的发生风险最低(表1)。
应该根据糖尿病的病程、年龄/预期寿命、伴发疾病、已知的冠心病或者终末期微血管并发症、无意识性低血糖及每个患者自己的顾虑,设定个体化的血糖控制标准。大致上比较严格的血糖控制标准可能适合个别糖尿病患者。如果HbA1c没有达标,但是餐前血糖已经达标,这时餐后血糖就是治疗的目标。
表1:HbA1C治疗目标(非孕人群的HbA1C控制目标)
青少年(<18岁) | 7.5% |
成人 | 7.0% |
老年人群 | |
健康人群 | 7.5% |
病情复杂或者健康状况中等 | 8.0% |
病情很复杂或者健康状况很差 | 8.5% |
*治疗目标必须根据每个患者的情况进行个体化方案制定。
推荐意见
不论任何年龄组的糖尿病患者,在设定个体化的血糖目标时,要考虑到患者的生活方式、社会心理状态及医疗环境。E
儿童患者的血糖控制目标
DCCT研究仅入选了年龄大于13岁的儿童患者(基线时共有195例13-17岁的青少年患者),儿童糖尿病患者的治疗指南几乎完全依赖于内行专家的意见。此外,此研究中成人1型糖尿病患者的HbA1c目标值为7%,年龄在13-19岁之间的青少年1型糖尿病患者的HbA1c目标值为7.5%。儿童1型糖尿病患者HbA1c的目标值应稍高于成人,这主要是基于专家的推荐意见,事实上,优化青少年1型糖尿病患者的血糖控制非常具有挑战性,因为这个年龄面临着生理和行为的挑战。
传统上,ADA的血糖和HbA1c控制标准是根据患儿年龄和发育情况制定的,但是,最近的研究数据表明,ADA传统的血糖和HbA1c控制标准需要发生改变了。
传统的推荐意见是:年龄小于6岁,HbA1c标准小于8.5%,6-12岁,HbA1c小于8%,13-19岁,HbA1c小于7.5%。在避免严重的、反复发作的低血糖的情况下,尽可能的降低血糖和HbA1c的控制目标。因此,目前的总体推荐意见就是,在没有严重和反复低血糖发生的情况下,血糖和HbA1c尽可能的接近正常水平。
历史上,ADA推荐相对高水平的HbA1c适合年龄比较小的儿童。这个推荐意见融合了两类未经证实的证据。首先,时间比较久一点的文献资料,反映的是先前的治疗状况,那个年代,没有胰岛素类似物、没有方便好用的血糖监测仪、没有小巧的胰岛素泵和CGM装置,这就表明青年人群中如果出现反复发作的低血糖或者低血糖昏迷,一般都是通过交感神经系统的异常来识别的。第二类的证据主要是一些文献质疑,如果有,到底是什么影响了青春期前的血糖和HbA1C水平,从而增加了糖尿病远期并发症的发生风险。
将关于这两类证据的文献融合在一起分析,也就不奇怪,为什么早期血糖控制目标推荐意见主要集中在避免严重低血糖的发生,以减少神经认知障碍的发生风险,尤其是更小的儿童和学龄儿童。
目前,儿童糖尿病的治疗推荐使用现代的管理和治疗工具进行生理性胰岛素替代治疗。最近,越来越多的研究或者正在进行的研究,已经消除了低血糖和神经认知功能障碍方面的担心。
那些评估神经认知功能的研究,并没有发现年龄比较小的儿童发生一次严重的低血糖所造成的不良反应,不过,需要将来相关的研究对此进行评估。
还有一些问题,主要是关于青春期前的血糖并不影响远期并发症这一假设。许多研究者和临床医生控制青春期前的血糖和HbA1c非常重要,因为可以降低微血管和大血管并发症。
此外,有些证据显示,年龄非常小的儿童糖尿病患者,血糖水平升高和血糖变异,可以在短期内对神经认知功能和中枢神经系统产生不良影响。最近一些研究表明,对那些血糖水平比较高、血糖变异比较大患者进行MRI扫描,结果发现这些患者的中枢神经系统白质发生了改变。
过去一些关于低血糖对发育中的大脑的不良影响的研究存在一定不足之处,近期越来越多的研究表明,高血糖和血糖变异对于中枢神经系统具有潜在的不良影响,综合分析这两类研究结果,ADA决定修改儿童1型糖尿病患者血糖控制目标,和其它组织的推荐意见相一致。
国际儿童和青少年糖尿病协会(International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes,ISPAD)采用HbA1c作为单一的血糖控制目标,所有年龄组的儿童HbA1c都为7.5%。这项推荐意见主要是基于临床研究和专家的意见,比较严密的证据目前还没有。特别是,结合临床经验和强化管理策略分析之后,给我们提出了一些方法,既能够使血糖控制尽量接近正常水平,又能够避免严重低血糖的发生。
鉴于以上的证据,ADA将会将自己的血糖控制标准和ISPAD的保持一致(同时也包括儿科内分泌协会和国际糖尿病联盟),将所有年龄组儿童的HbA1c小于7.5%作为控制目标。
然而,就像之前提到的那样,ADA认为血糖和HbA1c的控制标准应该个体化,在严重高血糖和低血糖发生率最低的情况下,在不影响儿童正常生长发育情况下,使血糖达到最佳水平,
推荐意见
推荐所有年龄组的儿童1型糖尿病患者的HbA1c小于7.5%作为控制目标。E
成人血糖控制标准
和儿童患者相似,成人1型糖尿病患者的治疗也比较复杂,由于患者的疾病特点的异质性。和成年2型糖尿病患者不同,成年2型糖尿病患者既包括新诊断的和既往已有的两种类型,而大多数成年1型糖尿病患者糖尿病病史一般都很长。即便如此,成年1型糖尿病患者的病情跨度很大。他们可能患有严重的并发症,或者糖尿病病程很长,但是没有并发症出现。
有些成人糖尿病患者伴有多种合并症,或者出现身体/认知功能受损,然而有些几乎没有合并症出现,甚至身体机能状况良好。预期寿命变异性比较大,预期寿命的长短不是由年龄来预测,而是由患者的合并症及身体功能状态来决定的。
在制定和优化成年糖尿病患者治疗目标时,医疗服务提供者们要考虑成年糖尿病患者的异质性。严格的血糖控制能够使患者获益,那些合并晚期糖尿病并发症、或者预期寿命低于降糖获益时间的患者,降糖并不能获益。相反,干预的风险,比如强化血糖控制的风险(低血糖、治疗的负担)在老年人群中发生率更高。
尽管个体化治疗很重要,一般情况下,预期寿命比较长的,合并症比较少的老年患者的血糖控制标准和中年人群或者年轻人相似。对一些脆性糖尿病患者来讲,治疗目标适当放宽,但是要避免症状性高血糖或者DKA的发生。
推荐意见
研究表明糖化血红蛋白降到7%或以下,能够明显减少糖尿病微血管并发症,如果诊断糖尿病之后,糖化血红蛋白能够很快达标,也能减少大血管并发症。因此,非孕1型糖尿病患者的HbA1c的目标就是7%。B
对于一些特定的患者,如果没有严重的低血糖或者治疗过程中的其它不良反应,医生可以建议这些患者HbA1c控制更标准更为严格(比如HbA1c 6.5%)。适合这个血糖控制标准的患者主要有糖尿病病程比较短的、预期寿命比较长的、有感知性低血糖的和没有明确CVD的患者。C
有严重低血糖史的、无感知性低血糖的、预期寿命比较短的、伴有严重微血管/大血管并发症的及多种合并症的患者,HbA1c的控制标准相对不是特别严格(比如:8.5%)。B
除HbA1c之外,所有年龄段的1型糖尿病患者进行血糖评估,都应该基于SMBG(如果有条件,参照CGM数据)的测定结果直接对治疗进行调整。B
血糖监测
SMBG
DCCT研究表明SMBG是糖尿病管理中多想干预措施的其中一部分,通过SMBG达到血糖的良好控制,能够使糖尿病相关并发症获益,这表明SMBG是糖尿病有效治疗方案的重要组成部分。SMBG有利于患者对治疗反应进行自我评价,明确血糖是否达标。SMBG的监测结果对于预防低血糖、调整药物剂量(尤其是餐前胰岛素注射剂量)、了解合理的饮食和运动对于血糖的影响。更为频繁的SMBG监测有利于HbA1c的良好控制。
SMBG监测的频度和时间点,应该根据患者特异性血糖控制目标和需要来决定。一旦要求患者进行SMBG,医生必须确保患者能够得到持续不断的指导,对他们的监测技术定期进行评估,以及让患者学会如何使用SMBG的数据调整治疗方案(胰岛素/饮食)。此外,每次就诊时应该带着平时监测的SMBG结果。
对于1型糖尿病患者来讲,SMBG在监测和预防无症状性低血糖和高血糖方面,非常重要。1型糖尿病患者应该在进餐/加餐前后、睡前及运动前后、或者怀疑有低血糖发作时、低血糖治疗后及开始比较重要的工作之前进行(比如开车)SMBG。
尽管每个患者需要自我血糖监测的次数不一样,但是总体来讲,每个患者每天大约需要进行6-10次SMBG。比如,体弱的儿童可能每天需要10次血糖测定或者更多。
一项关于儿童和青少年1型糖尿病的研究显示,进行多因素校正后,增加SMBG监测频率和更低水平的HbA1c具有明显相关性。在每天0-5次的血糖测定范围之外,增加测定次数,HbA1c水平下降了0.46%。增加SMBG次数,能够明显减少DKA(甚至肯能是因果关系)和低血糖的发生风险。
SMBG的准确性主要血糖监测工具的准确性和操作者的技术,因此,评估患者的血糖测定技术非常重要,血糖监测之初及以后的随访过程中都要定期对患者的测定技术进行评估。
医生和患者共同回顾SMBG的监测结果,并对其进行相关的解释,只有这样才能充分的利用SMBG的结果。
CGM
通过测定组织间液葡萄糖浓度(和血浆葡萄糖具有良好的相关性)的实时CGM监测非常有效。CGM的传感器需要和SMBG进行校正,CGM的使用者还需要进行SMBG,便于制定更为准确的治疗计划。
CGM装置设置的有高低血糖报警范围,其中包括绝对水平和血糖变异率。一项为期26周的随机试验,共纳入322名1型糖尿病患者,在年龄≥25岁的人群中,研究结果发现,与采用传统的SMBG监测方式的胰岛素强治疗相比较,采用CGM监测方式的胰岛素强化治疗使HbA1c进一步降低了0.5%(7.6-7.1%)。但在年龄<25岁的人群(儿童、青少年和青年人)中没有发现这种相关性。
不过这些年轻的患者并没有一直使用CGM。在所有年龄的人群中发现,HbA1c下降最大的预测指标是频繁使用CGM,结果发现在15岁-24岁年龄组HbA1c最低。各组之间低血糖发生率没有明显差异。一项样本数比较小的随机对照试验,共纳入129名成人和儿童1型糖尿病患者,基线时HbA1c<7.0%,研究结束时综合分析,研究表明即这些患者的血糖控制已经达标,但是CGM的使用还能使这些患者进一步受益。
总之,荟萃分析表明,和SMBG相比,CGM的使用可以使HbA1c进一步下降0.26%,且不增加低血糖的发生率,尽管现有的研究样本量比较小、观察时间相对比较短。尽管研究没有发现严重低血糖的发生率的下降,但是在无感知性低血糖/频繁发生低血糖的患者中,血糖检测技术尤其重要。
配备有自动阈值低暂停功能装置的CGM在2013年获得了美国FDA的审批。自动化模拟胰腺的胰岛素反应(Automation to Simulate Pancreatic Insulin Response,ASPIRE)试验共纳入247名糖尿病患者,在年龄大于16岁的人群中发现,配备有低血糖暂停功能的带有放大功能探头的胰岛素泵能够明显降低夜间低血糖的发生率,且不增加HbA1c水平。这种胰岛素泵装置能够降低,既往有夜间低血糖发作史的患者严重低血糖的发生,不过还需要更多临床试验来进一步证实。
推荐意见
1型糖尿病患者应该在进餐前或者加餐前及餐后进行SMBG,目的是计算一个最小的胰岛素-碳水化合物比值,其它测定时间包括睡前、睡眠中间、运动前、运动中及运动后,当怀疑有低血糖或者低血糖治疗后,直到恢复正常血糖这一段时间内都需要进行SMBG,当校正比较高的血糖水平时,执行比较重要的任务之前如驾驶,生病或应激状态发生的间隙,这些都需要进行自我血糖监测。B
1型糖尿病患者要能够便捷的得到血糖监测试纸条。不论年龄,每个患者每天至少准备10条甚至10条以上的试纸,主要用来监测低血糖、计算餐前胰岛素需求量、明确他们的血糖水平是否足够安全过夜。B
CGM是降低成人HbA1C水平的有效手段,并且不增加低血糖的发生率,同时还能减少儿童血糖的变异。所有年龄段的患者的血糖改善都和使用CGM的频率相关。A
儿童相关的其它注意事项
如果儿童患者的父母或者照顾者担心儿童的行为和低血糖/高血糖相关,那么应该额外增加血糖监测的次数。E
学校的护工和儿童患者的护理者应该对SMBG非常了解,随时准备着一切备用物品。E
有能力照顾自己的孩子应该在学校进行血糖的自我管理。E
HbA1C的监测
HbA1C反映的是2-3月的平均血糖水平,能够强烈预测糖尿病并发症的发生发展。因此,所有的患者从诊断糖尿病开始都应该常规测定HbA1C,作为持续治疗的一部分。HbA1C是反映血糖控制好坏的一个比较方便的指标,不过,也存在一些缺陷。葡萄糖糖基化的比率,也就是HbA1C水平,可能随着种族/人种的不同而发生变化。不过,目前还存在争论。
然而,贫血、血红蛋白病及异常红细胞形态都能够影响HbA1C的水平。大约每3个月监测一次HbA1C,以便明确患者血糖是否达标并维持在达标水平。对于每一个患者来讲,HbA1C的监测频率,主要取决于临床情况、治疗方案及临床医生的判断。血糖不稳定或者进行强化治疗的患者(比如孕期1型糖尿病患者),HbA1C的监测要比3月一次频繁一些。
血红蛋白病可以干扰HbA1C的测定值,溶血性贫血和其它情况可能会缩短红细胞寿命,HbA1C此时并不能准确反映血糖控制情况,和SMBG测定结果也没有良好的相关性。在这种情况下,可以采用果糖胺(一般反映2周的血糖情况)来评估长期血糖控制情况。
推荐意见
大部分的1型糖尿病患者要每季度监测一次HbA1C,必要时(比如:怀孕)增加监测频率。A
重点是HbA1C的测量方法,采用DCCT研究中的标准测量方法,有利于及时准确度调整治疗方案。E
胰岛素治疗
胰岛素强化治疗的定义是每日3次或者3次以上的胰岛素皮下注射,或者持续皮下胰岛素输注(CSII)(或者胰岛素泵治疗),DCCT明确指出,胰岛素强化治疗是改善血糖控制和结局的关键因素。这项研究主要采用了短效和中效人胰岛素。尽管微血管并发症的结局得到明显改善,但是强化治疗有较高的低血糖发生率(62人次/100人.年)。
DCCT研究结束之后,有一些快作用和长效胰岛素类似物出现。和人胰岛素相比,1型糖尿病患者达到相同的HbA1C控制标准,使用胰岛素类似物低血糖发生率更少。
STAR-3研究(Sensor-Augmented PumpTherapy for A1C Reduction)是一项大型的随机对照临床试验,纳入人群为成人和青年1型糖尿病患者,试验组采用胰岛素泵及CGM方案治疗,对照组采用皮下注射胰岛素方法。两组人群的基线HbA1C相同,都是8.3%。1年以后,和胰岛素皮下注射组相比,胰岛素泵和CGM联合治疗组的HbA1C水平更低(7.5% vs 8.1%,p<0.001),且没有明显的夜间低血糖发生。
最近,一项大规模的随机试验,该试验主要研究1型糖尿病患者和夜间低血糖,结果发现,采用具有阈值暂停功能的探头式胰岛素泵能够降低夜间低血糖的发生风险,且不增加糖化血红蛋白。一般来讲,对于比较主动患者/家庭,强烈推荐胰岛素泵/CGM强化治疗,可以增加好的结局。
推荐意见
大多数1型糖尿病患者都应该每日多次胰岛素注射(3个或更多次餐前胰岛素和1-2次基础胰岛素)或者CSII。A
大多数1型糖尿病患者都应该知道如何根据碳水化合物的摄入量、餐前血糖水平及预期的活动量来匹配餐前胰岛素的剂量。E
大多数1型糖尿病患者应该使用胰岛素类似物治疗以减少低血糖的发生风险。A
所有的1型糖尿病患者都应该知道,当环境发生变化时如何进行血糖管理,比如生病了或者接受糖皮质激素治疗,或者接受胰岛素泵治疗的患者泵出故障了。E
如果儿童没有能力管理自己,或者超出他们自己的及父母/监护人的能力之外,这时照顾他们的人员及学校护工要学会按照医嘱注射胰岛素。E
禁忌症
预防1型糖尿病发生(预防)、保存胰腺β-细胞功能(保护)及替代胰腺β-细胞功能(抑制)的治疗试验不断在进行着。尽管有很多方法可以对家庭成员进行筛查并预测发生1型糖尿病的风险,但是在延缓或者预防疾病发生方面所取得的成效很大程度上令人失望。
各种各样的免疫调节剂和免疫抑制剂被用在刚发病的1型糖尿病患者身上,但是效果也就一般:有些药物似乎有效,但不是所有的患者都有反应;对于那些治疗有效,治疗效果也是暂时的。
许多经过试验的药物已经被FDA提上日程,拟于批准其应用于其它适应症,但是还要对其潜在的毒性作用进行后续观察研究,推荐意见认为,患者应该只接受那些经过临床试验、纳入临床治疗方案并接受长期随访研究的药物。长期安全性和有效性的资料相对少见,尤其是儿童。
研究者继续对那些有希望的新药和复合制剂进行评估,或者努力去调整以细胞为基础的治疗方案的自身免疫反应。
β细胞替代疗法
在一些选择性的患者中,通过胰腺移植或者胰岛细胞移植达到β细胞替代治疗的目的。目前胰腺移植已经作为一种被证实的治疗方案,而胰岛细胞移植目前大部分还处于基础实验阶段,尽管能够明显的改善预后。
胰腺移植
胰腺移植大部分伴发肾脏移植同时进行,也被称为胰腺-肾脏联合同时移植(SPK)或者肾脏移植之后再进行胰腺移植(PAK)。患有终末期肾病患者,可以考虑进行SPK和PAK移植,因为这种联合移植可以使血糖水平正常,而正常的血糖可以预防低血糖的发生,并在一定程度上保护了移植的肾脏,而。且还带来其它的好处,比如改善生活质量。患者需要服用免疫抑制剂来保护移植的肾脏,这也就意味着主要的额外的风险就是手术过程。SPK移植后肾脏功能可以维持9年,而PAK移植后肾脏功能可以维持6年。
在没有肾脏移植指征的情况下进行单独胰腺移植一直存在争议,因为可以增加并发症、死亡率及抑制机体免疫反应。结局逐渐得到改善,比如对于没有肾衰的患者进行胰腺移植手术时更要谨慎,这些患者的血糖不容易控制,可出现无感知性低血糖,考虑到和传统降糖方法相比,胰腺移植带来的风险,因此,在进行PTA之前,所有的利用外源性注射胰岛素方法、技术、教育及血糖随访跟踪都尝试过。PTA之后胰腺功能平均维持时间为6年,比胰岛细胞移植持续时间要长,和PAK相似,但不如SPK。
胰岛细胞移植
胰岛细胞移植的最大吸引力在于它不需要外科手术治疗。此外,过去的几十年,胰岛细胞移植的治疗效果得到了一定程度的改善,比如在没有胰岛素治疗的情况下,遵守专科治疗方案,血糖维持在正常水平的平均时间可达3年。即使重新开始胰岛素治疗,残余的胰岛素分泌功能依然能够帮助患者维持良好的血糖控制,但低血糖的发生率更低,数年内并发症的发生更少。
目前,正在进行的胰岛素细胞移植治疗方案相对比较少,而且大部分还是处于实验阶段。 然而,
对于那些不能接受全器官移植的患者,胰岛细胞移植可以作为一个治疗的选择。重要的是,目前的成功可以作为制定细胞移植原则的证据。在有些方面取得了非常大的进步,比如发现了大量的能够分泌胰岛素的健康细胞,找到了更好的方法来保护移植的细胞免受免疫的破坏。
解决胰岛细胞缺乏的潜在方法包括胚胎干细胞,其中包括多能干细胞、异种组织和其它各种各样的潜在组织来源—这是所有正在进行的研究工作的重心。另一个补充糖尿病患者胰腺β-细胞缺乏的方法可能是通过内源性胰腺再生,目前这种方法正在只需不断的进行。
推荐意见
有肾移植指征的1型糖尿病患者,如果伴有血糖控制不佳、血糖波动范围比较大,可以考虑胰腺和肾脏同时进行移植。B
已经接受肾移植的1型糖尿病患者,可以考虑在肾移植后进行胰腺移植。C
对于血糖控制不稳定、伴有无感知性低血糖、糖尿病相关并发症发生风险增加的1型糖尿病患者,已经尝试过多种降糖方案,但血糖控制仍未达标,经过鉴定后对抗排异药物有足够的反应,且后续的随访需要器官移植,这时可以考虑进行单独的胰腺移植。C
伴有轻度糖尿病并发症的1型糖尿病患者,如果对胰岛细胞移植的研究比较感兴趣,并且符合移植的条件,可以考虑在那些经过认证的移植中心接受胰岛细胞移植。E
辅助疗法
普兰林肽
普兰林肽,胰淀素类似物,它可以延缓胃排空,抑制餐后胰高糖素的分泌,增加饱腹感。被FDA批准用于1型糖尿病患者,能够降低HbA1C、减少体重和胰岛素使用剂量。两项为期52周的关于普兰林肽的试验(n=1,131,年龄>18岁)显示可以降低HbA1C0.3-0.4%。与没有使用普兰林肽的治疗组相比,使用普兰林肽的治疗组HbA1C达到7%的比例更高。
还有一些关于普兰林肽在儿童1型糖尿病患者中使用的研究,这些研究的规模相对比较小、研究时间比较短,但是研究结果和成人的研究结果相似。显然,儿童患者需要规模更大的、长疗程的研究。
肠促胰素为基础的治疗方案
注射用胰高血糖素样肽(GLP-1)激动剂和口服的二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂在1型糖尿病人群中的使用越来越多,但是FDA并没有批准这一适应症。GLP-1激动剂延缓胃排空、抑制餐后胰高血糖素的分泌、增加饱腹感。初步研究表明,这些药物有利于减重。1型糖尿病患者还需要进一步的长期临床试验
钠-葡萄糖共转运载体2抑制剂
钠-葡萄糖共转运载体2 (SGLT2)抑制剂通过抑制肾脏葡萄糖重吸收达到降低血糖的目的,正在1型糖尿病患者中进行试验。这些药物通过阻止2型糖尿病患者肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收,发挥胰岛素非依赖性降糖效应,导致体重减少和HbA1C的下降。然而,目前推荐这类药物在1型糖尿病患者中应用的证据不足。
二甲双胍
二甲双胍属于双胍类降糖药物,能够抑制肝脏糖异生,是2型糖尿病患者的一线治疗药物。一些小样本的研究显示,1型糖尿病人群中,二甲双胍能够减少患者胰岛素剂量和降低体重,目前此药正在1型糖尿病患者中进行充分的评估。目前有2项随机对照试验正在评估二甲双胍在1型糖尿病患者中的作用。第一项研究在成人1型糖尿病患者中进行,以颈动脉内膜的厚度作为测量指标(ClinicalTrials.gov identifier: NCT01483560)。第二项研究主要是观察二甲双胍在12-19岁之间超重或者肥胖的青少年中的疗效,这些患者每日胰岛素需求量均≥0.85U/kg.d(ClinicalTrials.gov identifier: NCT01808690)。结果仍需继续等待。
推荐意见
成人1型糖尿病患者血糖没有达标时,普兰林肽可以作为一种辅助降糖方案。B
研究证据表明,胰岛素治疗时加用二甲双胍,可以减少胰岛素用量,改善超重/肥胖患者的代谢结局,这些研究主要在那些血糖控制比较差的成人1型糖尿病患者中进行,但是还需要大规模的前瞻性研究。C
目前治疗2型糖尿病的药物(GLP-1激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂)有可能用来治疗1型糖尿病,但是,在用于治疗1型糖尿病患者之前,还需要大规模的临床试验来证实。E
低血糖
不论哪个年龄阶段的1型糖尿病患者,低血糖发生风险都是阻碍降糖的关键步骤。由于目前的血糖监测方法和胰岛素替代治疗方法都不是很完美(尽管较之前有所改善),低血糖还是常常会出现。患者教育、频繁的SMBG和CGM监测有助于低血糖的检出,并且利于调整胰岛素剂量和碳水化合物的摄入量。
严重低血糖的发生率随着年龄的增加、糖尿病病程的延长和既往低血糖的发生而增加,因此严重低血糖的发生风险必须经常进行评估。无感知性低血糖的发生和交感神经和肾上腺对低血糖的反应降低有关,它多发生于反复低血糖发作的或者伴有自主神经功能障碍的患者中,通过谨慎的降糖避免低血糖的发生可以逆转这种无感知性低血糖。
应该对患者进行筛查,血糖低于多少时可以出现低血糖的症状。如果阈值太低,表明发生了无感知性低血糖,血糖控制目标和治疗方案应该进行重新评估,在参加应激性比较强的任务之前,应该就恰当的自我血糖监测加强咨询。对于比较警觉的且能够自行进食的成人或者儿童患者来讲,发生低血糖时可以进食碳水化合物进行自救或者治疗。严重低血糖时可以用胰高血糖素。在儿童患者中,如果孩子对低血糖比较警觉但是不能进食,可以采用年龄为基础的小剂量胰高血糖素治疗的方案。
推荐意见
每次随访时,都要询问1型糖尿病患者或者照顾他们的人,是否有症状性或者无症状性低血糖的发生。B
发生低血糖时,如果患者有意识,可进食15-20的碳水化合物,任何种类的碳水化合物均可。如果治疗后监测血糖持续降低,可以重复治疗。一旦血糖恢复到正常水平,患者应该进食或者加餐来预防低血糖的复发。E
1型糖尿病患者都应该备有胰高血糖素。患者的家庭成员或者照顾者都应该学会如何使用胰高血糖素。E
出现无意识性低血糖,或者严重低血糖发作一次或者多次以上,应该对治疗方案进行重新评估。E
接收胰岛素治疗的患者,如果出现无意识性低血糖或者一次严重的低血糖发作,这些患者的血糖控制目标应该放宽,至少几周内能够明确避免低血糖发生,部分逆转无感知性的低血糖,降低将来的发生风险。B
糖尿病酮症酸中毒(DKA)
DKA是糖尿病的一种急性并发症,初发的1型糖尿病患者、忘记注射胰岛素及应激导致的升糖激素水平/细胞因子增加,这些都有可能导致1型糖尿病的发生。病情相对比较轻的患者,如果有合适的医疗资源,进行一些紧急护理措施就可以纠正,可能不需要住院治疗。
1型糖尿病患者必须接受糖尿病教育,以预防DKA的发生,因为DKA可以产生严重的后遗症,尤其是5岁以下的孩子。尽管DKA和高血糖高渗状态(HHS)可能会有重叠,尤其是脱水比较严重时,但是必须把DKA和HHS(血糖大于3.3mmol/l,血浆渗透压大于3mOsm/kg,没有明显的酮症和酸中毒)区别开来,因为,HHS患者脱水严重,需要更多的补充液体。有很多关于DKA管理的指南可以参考。
推荐意见
1型糖尿病患者及其医疗护理者应该每年接受一次教育,告知如何预防DKA的发生,其中包括生病时如何处理、应激状态下如何注射胰岛素及血糖和酮体水平的监测。B
忘记注射胰岛素是DKA的主要原因,因此,1型糖尿病患者必须无间断的注射胰岛素。E
1型糖尿病患者及其家属应该全天候的获得医疗建议和支持,协助管理生病期间的事宜。C
急诊室和医院应该备有标准的DKA治疗方案。E
CVD的筛查和治疗
目前现有的关于CVD发生风险的数据大部分都是在2型糖尿病的基础上进行的研究,这些患者通常伴有额外的CVD风险,比如代谢综合症、高血压和血脂紊乱。这些研究结果在1型糖尿病患者中有多少是适用的,目前还不清楚。
然而,1型糖尿病患者CVD的发生风险是增加的,尤其是那些伴有额外风险因素的患者。1型糖尿病患者中,有一些标准的风险因素,包括高脂血症、高血压、年龄、家族史、吸烟、体重和微量白蛋白尿的出现。照这样来讲,当需要对患者的CVD风险因素进行评估并进行治疗时,要考虑到以上这些因素。
然而,即使缺少经典的CVD风险因素,也可能存在比较高的CVD发生风险。一位病程20年的成人1型糖尿病患者,起病于儿童期,他的冠状动脉疾病的发生风险每年增加1%,因此,根据美国心脏病学会/美国心脏协会联合发布的新指南(10年发生风险为7.5%)意见,应该重视他汀类药物强化治疗在这些患者中的重要性。测量患者冠状动脉钙化的程度,可能有助于预测CVD发生风险。
因此,关于1型糖尿病患者管理的所有问题,医疗服务提供者需要进行个体化的评估后,进行治疗方案的选择。
至于治疗,首选他汀类药物降脂和减少CVD风险。心脏保护研究(HPS)结果显示,纳入的1型糖尿病患者和研究中的其他患者,从他汀治疗中获得了相同的益处,尽管由于纳入的人数较少没有达到统计学差异。不幸的是,在1型糖尿病患者CVD终点事件中没有血压的干预试验,仅有降低LDL-C的试验。如果有明显指征,应该考虑他汀类药物和阿司匹林(没有禁忌的情况下)联合治疗。
推荐意见
对于年龄小于40岁、病程小于20年(或者年龄大于75岁)的糖尿病患者,应该考虑个体化治疗,不过,根据总体风险,对于LDL-C水平在130-160mg/dl之间的患者,LDL-C<100mg/dl被认为是他汀类药物干预的合适目标。E
考虑到糖尿病的病程和CVD风险因素,年龄在40-75岁的1型糖尿病患者可能从中度-强化他汀治疗方案中获益。如果CVD10年发生风险≥7.5%,那么就要考虑他汀药物强化治疗。B
治疗目标
总体目标
高血糖是糖尿病的特点,高血糖和并发症的发生直接相关。因此,血糖控制是糖尿病管理的基础。糖尿病控制和并发症试验(Diabetes Control and Complications Trial,DCCT)是一项前瞻性随机对照试验,比较了1型糖尿病患者的强化血糖控制和标准血糖控制。
DCCT研究结果发现,与标准血糖控制(HbA1c控制在9%),HbA1c控制在7%可以明显的减少1型糖尿病患者微血管并发症的发生风险。糖尿病干预和并发症的流行病学研究(Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications,EDIC)是DCCT队列研究的后续随访研究。EDIC研究显著指出,先前接受强化治疗的患者在后续的随访研究中持续在大血管和微血管并发症方面受益,即使之后这些患者的血糖控制恶化了。
当HbA1c和血糖都需要达标时,ADA强调血糖目标进行个体化,达到最佳血糖控制状态的同时,严重低血糖和高血糖的发生风险最低(表1)。
应该根据糖尿病的病程、年龄/预期寿命、伴发疾病、已知的冠心病或者终末期微血管并发症、无意识性低血糖及每个患者自己的顾虑,设定个体化的血糖控制标准。大致上比较严格的血糖控制标准可能适合个别糖尿病患者。如果HbA1c没有达标,但是餐前血糖已经达标,这时餐后血糖就是治疗的目标。
表1:HbA1C治疗目标(非孕人群的HbA1C控制目标)
青少年(<18岁) | 7.5% |
成人 | 7.0% |
老年人群 | |
健康人群 | 7.5% |
病情复杂或者健康状况中等 | 8.0% |
病情很复杂或者健康状况很差 | 8.5% |
*治疗目标必须根据每个患者的情况进行个体化方案制定。
推荐意见
不论任何年龄组的糖尿病患者,在设定个体化的血糖目标时,要考虑到患者的生活方式、社会心理状态及医疗环境。E
儿童患者的血糖控制目标
DCCT研究仅入选了年龄大于13岁的儿童患者(基线时共有195例13-17岁的青少年患者),儿童糖尿病患者的治疗指南几乎完全依赖于内行专家的意见。此外,此研究中成人1型糖尿病患者的HbA1c目标值为7%,年龄在13-19岁之间的青少年1型糖尿病患者的HbA1c目标值为7.5%。儿童1型糖尿病患者HbA1c的目标值应稍高于成人,这主要是基于专家的推荐意见,事实上,优化青少年1型糖尿病患者的血糖控制非常具有挑战性,因为这个年龄面临着生理和行为的挑战。
传统上,ADA的血糖和HbA1c控制标准是根据患儿年龄和发育情况制定的,但是,最近的研究数据表明,ADA传统的血糖和HbA1c控制标准需要发生改变了。
传统的推荐意见是:年龄小于6岁,HbA1c标准小于8.5%,6-12岁,HbA1c小于8%,13-19岁,HbA1c小于7.5%。在避免严重的、反复发作的低血糖的情况下,尽可能的降低血糖和HbA1c的控制目标。因此,目前的总体推荐意见就是,在没有严重和反复低血糖发生的情况下,血糖和HbA1c尽可能的接近正常水平。
历史上,ADA推荐相对高水平的HbA1c适合年龄比较小的儿童。这个推荐意见融合了两类未经证实的证据。首先,时间比较久一点的文献资料,反映的是先前的治疗状况,那个年代,没有胰岛素类似物、没有方便好用的血糖监测仪、没有小巧的胰岛素泵和CGM装置,这就表明青年人群中如果出现反复发作的低血糖或者低血糖昏迷,一般都是通过交感神经系统的异常来识别的。第二类的证据主要是一些文献质疑,如果有,到底是什么影响了青春期前的血糖和HbA1C水平,从而增加了糖尿病远期并发症的发生风险。
将关于这两类证据的文献融合在一起分析,也就不奇怪,为什么早期血糖控制目标推荐意见主要集中在避免严重低血糖的发生,以减少神经认知障碍的发生风险,尤其是更小的儿童和学龄儿童。
目前,儿童糖尿病的治疗推荐使用现代的管理和治疗工具进行生理性胰岛素替代治疗。最近,越来越多的研究或者正在进行的研究,已经消除了低血糖和神经认知功能障碍方面的担心。
那些评估神经认知功能的研究,并没有发现年龄比较小的儿童发生一次严重的低血糖所造成的不良反应,不过,需要将来相关的研究对此进行评估。
还有一些问题,主要是关于青春期前的血糖并不影响远期并发症这一假设。许多研究者和临床医生控制青春期前的血糖和HbA1c非常重要,因为可以降低微血管和大血管并发症。
此外,有些证据显示,年龄非常小的儿童糖尿病患者,血糖水平升高和血糖变异,可以在短期内对神经认知功能和中枢神经系统产生不良影响。最近一些研究表明,对那些血糖水平比较高、血糖变异比较大患者进行MRI扫描,结果发现这些患者的中枢神经系统白质发生了改变。
过去一些关于低血糖对发育中的大脑的不良影响的研究存在一定不足之处,近期越来越多的研究表明,高血糖和血糖变异对于中枢神经系统具有潜在的不良影响,综合分析这两类研究结果,ADA决定修改儿童1型糖尿病患者血糖控制目标,和其它组织的推荐意见相一致。
国际儿童和青少年糖尿病协会(International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes,ISPAD)采用HbA1c作为单一的血糖控制目标,所有年龄组的儿童HbA1c都为7.5%。这项推荐意见主要是基于临床研究和专家的意见,比较严密的证据目前还没有。特别是,结合临床经验和强化管理策略分析之后,给我们提出了一些方法,既能够使血糖控制尽量接近正常水平,又能够避免严重低血糖的发生。
鉴于以上的证据,ADA将会将自己的血糖控制标准和ISPAD的保持一致(同时也包括儿科内分泌协会和国际糖尿病联盟),将所有年龄组儿童的HbA1c小于7.5%作为控制目标。
然而,就像之前提到的那样,ADA认为血糖和HbA1c的控制标准应该个体化,在严重高血糖和低血糖发生率最低的情况下,在不影响儿童正常生长发育情况下,使血糖达到最佳水平,
推荐意见
推荐所有年龄组的儿童1型糖尿病患者的HbA1c小于7.5%作为控制目标。E
成人血糖控制标准
和儿童患者相似,成人1型糖尿病患者的治疗也比较复杂,由于患者的疾病特点的异质性。和成年2型糖尿病患者不同,成年2型糖尿病患者既包括新诊断的和既往已有的两种类型,而大多数成年1型糖尿病患者糖尿病病史一般都很长。即便如此,成年1型糖尿病患者的病情跨度很大。他们可能患有严重的并发症,或者糖尿病病程很长,但是没有并发症出现。
有些成人糖尿病患者伴有多种合并症,或者出现身体/认知功能受损,然而有些几乎没有合并症出现,甚至身体机能状况良好。预期寿命变异性比较大,预期寿命的长短不是由年龄来预测,而是由患者的合并症及身体功能状态来决定的。
在制定和优化成年糖尿病患者治疗目标时,医疗服务提供者们要考虑成年糖尿病患者的异质性。严格的血糖控制能够使患者获益,那些合并晚期糖尿病并发症、或者预期寿命低于降糖获益时间的患者,降糖并不能获益。相反,干预的风险,比如强化血糖控制的风险(低血糖、治疗的负担)在老年人群中发生率更高。
尽管个体化治疗很重要,一般情况下,预期寿命比较长的,合并症比较少的老年患者的血糖控制标准和中年人群或者年轻人相似。对一些脆性糖尿病患者来讲,治疗目标适当放宽,但是要避免症状性高血糖或者DKA的发生。
推荐意见
研究表明糖化血红蛋白降到7%或以下,能够明显减少糖尿病微血管并发症,如果诊断糖尿病之后,糖化血红蛋白能够很快达标,也能减少大血管并发症。因此,非孕1型糖尿病患者的HbA1c的目标就是7%。B
对于一些特定的患者,如果没有严重的低血糖或者治疗过程中的其它不良反应,医生可以建议这些患者HbA1c控制更标准更为严格(比如HbA1c 6.5%)。适合这个血糖控制标准的患者主要有糖尿病病程比较短的、预期寿命比较长的、有感知性低血糖的和没有明确CVD的患者。C
有严重低血糖史的、无感知性低血糖的、预期寿命比较短的、伴有严重微血管/大血管并发症的及多种合并症的患者,HbA1c的控制标准相对不是特别严格(比如:8.5%)。B
除HbA1c之外,所有年龄段的1型糖尿病患者进行血糖评估,都应该基于SMBG(如果有条件,参照CGM数据)的测定结果直接对治疗进行调整。B
血糖监测
SMBG
DCCT研究表明SMBG是糖尿病管理中多想干预措施的其中一部分,通过SMBG达到血糖的良好控制,能够使糖尿病相关并发症获益,这表明SMBG是糖尿病有效治疗方案的重要组成部分。SMBG有利于患者对治疗反应进行自我评价,明确血糖是否达标。SMBG的监测结果对于预防低血糖、调整药物剂量(尤其是餐前胰岛素注射剂量)、了解合理的饮食和运动对于血糖的影响。更为频繁的SMBG监测有利于HbA1c的良好控制。
SMBG监测的频度和时间点,应该根据患者特异性血糖控制目标和需要来决定。一旦要求患者进行SMBG,医生必须确保患者能够得到持续不断的指导,对他们的监测技术定期进行评估,以及让患者学会如何使用SMBG的数据调整治疗方案(胰岛素/饮食)。此外,每次就诊时应该带着平时监测的SMBG结果。
对于1型糖尿病患者来讲,SMBG在监测和预防无症状性低血糖和高血糖方面,非常重要。1型糖尿病患者应该在进餐/加餐前后、睡前及运动前后、或者怀疑有低血糖发作时、低血糖治疗后及开始比较重要的工作之前进行(比如开车)SMBG。
尽管每个患者需要自我血糖监测的次数不一样,但是总体来讲,每个患者每天大约需要进行6-10次SMBG。比如,体弱的儿童可能每天需要10次血糖测定或者更多。
一项关于儿童和青少年1型糖尿病的研究显示,进行多因素校正后,增加SMBG监测频率和更低水平的HbA1c具有明显相关性。在每天0-5次的血糖测定范围之外,增加测定次数,HbA1c水平下降了0.46%。增加SMBG次数,能够明显减少DKA(甚至肯能是因果关系)和低血糖的发生风险。
SMBG的准确性主要血糖监测工具的准确性和操作者的技术,因此,评估患者的血糖测定技术非常重要,血糖监测之初及以后的随访过程中都要定期对患者的测定技术进行评估。
医生和患者共同回顾SMBG的监测结果,并对其进行相关的解释,只有这样才能充分的利用SMBG的结果。
CGM
通过测定组织间液葡萄糖浓度(和血浆葡萄糖具有良好的相关性)的实时CGM监测非常有效。CGM的传感器需要和SMBG进行校正,CGM的使用者还需要进行SMBG,便于制定更为准确的治疗计划。
CGM装置设置的有高低血糖报警范围,其中包括绝对水平和血糖变异率。一项为期26周的随机试验,共纳入322名1型糖尿病患者,在年龄≥25岁的人群中,研究结果发现,与采用传统的SMBG监测方式的胰岛素强治疗相比较,采用CGM监测方式的胰岛素强化治疗使HbA1c进一步降低了0.5%(7.6-7.1%)。但在年龄<25岁的人群(儿童、青少年和青年人)中没有发现这种相关性。
不过这些年轻的患者并没有一直使用CGM。在所有年龄的人群中发现,HbA1c下降最大的预测指标是频繁使用CGM,结果发现在15岁-24岁年龄组HbA1c最低。各组之间低血糖发生率没有明显差异。一项样本数比较小的随机对照试验,共纳入129名成人和儿童1型糖尿病患者,基线时HbA1c<7.0%,研究结束时综合分析,研究表明即这些患者的血糖控制已经达标,但是CGM的使用还能使这些患者进一步受益。
总之,荟萃分析表明,和SMBG相比,CGM的使用可以使HbA1c进一步下降0.26%,且不增加低血糖的发生率,尽管现有的研究样本量比较小、观察时间相对比较短。尽管研究没有发现严重低血糖的发生率的下降,但是在无感知性低血糖/频繁发生低血糖的患者中,血糖检测技术尤其重要。
配备有自动阈值低暂停功能装置的CGM在2013年获得了美国FDA的审批。自动化模拟胰腺的胰岛素反应(Automation to Simulate Pancreatic Insulin Response,ASPIRE)试验共纳入247名糖尿病患者,在年龄大于16岁的人群中发现,配备有低血糖暂停功能的带有放大功能探头的胰岛素泵能够明显降低夜间低血糖的发生率,且不增加HbA1c水平。这种胰岛素泵装置能够降低,既往有夜间低血糖发作史的患者严重低血糖的发生,不过还需要更多临床试验来进一步证实。
推荐意见
1型糖尿病患者应该在进餐前或者加餐前及餐后进行SMBG,目的是计算一个最小的胰岛素-碳水化合物比值,其它测定时间包括睡前、睡眠中间、运动前、运动中及运动后,当怀疑有低血糖或者低血糖治疗后,直到恢复正常血糖这一段时间内都需要进行SMBG,当校正比较高的血糖水平时,执行比较重要的任务之前如驾驶,生病或应激状态发生的间隙,这些都需要进行自我血糖监测。B
1型糖尿病患者要能够便捷的得到血糖监测试纸条。不论年龄,每个患者每天至少准备10条甚至10条以上的试纸,主要用来监测低血糖、计算餐前胰岛素需求量、明确他们的血糖水平是否足够安全过夜。B
CGM是降低成人HbA1C水平的有效手段,并且不增加低血糖的发生率,同时还能减少儿童血糖的变异。所有年龄段的患者的血糖改善都和使用CGM的频率相关。A
儿童相关的其它注意事项
如果儿童患者的父母或者照顾者担心儿童的行为和低血糖/高血糖相关,那么应该额外增加血糖监测的次数。E
学校的护工和儿童患者的护理者应该对SMBG非常了解,随时准备着一切备用物品。E
有能力照顾自己的孩子应该在学校进行血糖的自我管理。E
HbA1C的监测
HbA1C反映的是2-3月的平均血糖水平,能够强烈预测糖尿病并发症的发生发展。因此,所有的患者从诊断糖尿病开始都应该常规测定HbA1C,作为持续治疗的一部分。HbA1C是反映血糖控制好坏的一个比较方便的指标,不过,也存在一些缺陷。葡萄糖糖基化的比率,也就是HbA1C水平,可能随着种族/人种的不同而发生变化。不过,目前还存在争论。
然而,贫血、血红蛋白病及异常红细胞形态都能够影响HbA1C的水平。大约每3个月监测一次HbA1C,以便明确患者血糖是否达标并维持在达标水平。对于每一个患者来讲,HbA1C的监测频率,主要取决于临床情况、治疗方案及临床医生的判断。血糖不稳定或者进行强化治疗的患者(比如孕期1型糖尿病患者),HbA1C的监测要比3月一次频繁一些。
血红蛋白病可以干扰HbA1C的测定值,溶血性贫血和其它情况可能会缩短红细胞寿命,HbA1C此时并不能准确反映血糖控制情况,和SMBG测定结果也没有良好的相关性。在这种情况下,可以采用果糖胺(一般反映2周的血糖情况)来评估长期血糖控制情况。
推荐意见
大部分的1型糖尿病患者要每季度监测一次HbA1C,必要时(比如:怀孕)增加监测频率。A
重点是HbA1C的测量方法,采用DCCT研究中的标准测量方法,有利于及时准确度调整治疗方案。E
胰岛素治疗
胰岛素强化治疗的定义是每日3次或者3次以上的胰岛素皮下注射,或者持续皮下胰岛素输注(CSII)(或者胰岛素泵治疗),DCCT明确指出,胰岛素强化治疗是改善血糖控制和结局的关键因素。这项研究主要采用了短效和中效人胰岛素。尽管微血管并发症的结局得到明显改善,但是强化治疗有较高的低血糖发生率(62人次/100人.年)。
DCCT研究结束之后,有一些快作用和长效胰岛素类似物出现。和人胰岛素相比,1型糖尿病患者达到相同的HbA1C控制标准,使用胰岛素类似物低血糖发生率更少。
STAR-3研究(Sensor-Augmented PumpTherapy for A1C Reduction)是一项大型的随机对照临床试验,纳入人群为成人和青年1型糖尿病患者,试验组采用胰岛素泵及CGM方案治疗,对照组采用皮下注射胰岛素方法。两组人群的基线HbA1C相同,都是8.3%。1年以后,和胰岛素皮下注射组相比,胰岛素泵和CGM联合治疗组的HbA1C水平更低(7.5% vs 8.1%,p<0.001),且没有明显的夜间低血糖发生。
最近,一项大规模的随机试验,该试验主要研究1型糖尿病患者和夜间低血糖,结果发现,采用具有阈值暂停功能的探头式胰岛素泵能够降低夜间低血糖的发生风险,且不增加糖化血红蛋白。一般来讲,对于比较主动患者/家庭,强烈推荐胰岛素泵/CGM强化治疗,可以增加好的结局。
推荐意见
大多数1型糖尿病患者都应该每日多次胰岛素注射(3个或更多次餐前胰岛素和1-2次基础胰岛素)或者CSII。A
大多数1型糖尿病患者都应该知道如何根据碳水化合物的摄入量、餐前血糖水平及预期的活动量来匹配餐前胰岛素的剂量。E
大多数1型糖尿病患者应该使用胰岛素类似物治疗以减少低血糖的发生风险。A
所有的1型糖尿病患者都应该知道,当环境发生变化时如何进行血糖管理,比如生病了或者接受糖皮质激素治疗,或者接受胰岛素泵治疗的患者泵出故障了。E
如果儿童没有能力管理自己,或者超出他们自己的及父母/监护人的能力之外,这时照顾他们的人员及学校护工要学会按照医嘱注射胰岛素。E
禁忌症
预防1型糖尿病发生(预防)、保存胰腺β-细胞功能(保护)及替代胰腺β-细胞功能(抑制)的治疗试验不断在进行着。尽管有很多方法可以对家庭成员进行筛查并预测发生1型糖尿病的风险,但是在延缓或者预防疾病发生方面所取得的成效很大程度上令人失望。
各种各样的免疫调节剂和免疫抑制剂被用在刚发病的1型糖尿病患者身上,但是效果也就一般:有些药物似乎有效,但不是所有的患者都有反应;对于那些治疗有效,治疗效果也是暂时的。
许多经过试验的药物已经被FDA提上日程,拟于批准其应用于其它适应症,但是还要对其潜在的毒性作用进行后续观察研究,推荐意见认为,患者应该只接受那些经过临床试验、纳入临床治疗方案并接受长期随访研究的药物。长期安全性和有效性的资料相对少见,尤其是儿童。
研究者继续对那些有希望的新药和复合制剂进行评估,或者努力去调整以细胞为基础的治疗方案的自身免疫反应。
β细胞替代疗法
在一些选择性的患者中,通过胰腺移植或者胰岛细胞移植达到β细胞替代治疗的目的。目前胰腺移植已经作为一种被证实的治疗方案,而胰岛细胞移植目前大部分还处于基础实验阶段,尽管能够明显的改善预后。
胰腺移植
胰腺移植大部分伴发肾脏移植同时进行,也被称为胰腺-肾脏联合同时移植(SPK)或者肾脏移植之后再进行胰腺移植(PAK)。患有终末期肾病患者,可以考虑进行SPK和PAK移植,因为这种联合移植可以使血糖水平正常,而正常的血糖可以预防低血糖的发生,并在一定程度上保护了移植的肾脏,而。且还带来其它的好处,比如改善生活质量。患者需要服用免疫抑制剂来保护移植的肾脏,这也就意味着主要的额外的风险就是手术过程。SPK移植后肾脏功能可以维持9年,而PAK移植后肾脏功能可以维持6年。
在没有肾脏移植指征的情况下进行单独胰腺移植一直存在争议,因为可以增加并发症、死亡率及抑制机体免疫反应。结局逐渐得到改善,比如对于没有肾衰的患者进行胰腺移植手术时更要谨慎,这些患者的血糖不容易控制,可出现无感知性低血糖,考虑到和传统降糖方法相比,胰腺移植带来的风险,因此,在进行PTA之前,所有的利用外源性注射胰岛素方法、技术、教育及血糖随访跟踪都尝试过。PTA之后胰腺功能平均维持时间为6年,比胰岛细胞移植持续时间要长,和PAK相似,但不如SPK。
胰岛细胞移植
胰岛细胞移植的最大吸引力在于它不需要外科手术治疗。此外,过去的几十年,胰岛细胞移植的治疗效果得到了一定程度的改善,比如在没有胰岛素治疗的情况下,遵守专科治疗方案,血糖维持在正常水平的平均时间可达3年。即使重新开始胰岛素治疗,残余的胰岛素分泌功能依然能够帮助患者维持良好的血糖控制,但低血糖的发生率更低,数年内并发症的发生更少。
目前,正在进行的胰岛素细胞移植治疗方案相对比较少,而且大部分还是处于实验阶段。 然而,
对于那些不能接受全器官移植的患者,胰岛细胞移植可以作为一个治疗的选择。重要的是,目前的成功可以作为制定细胞移植原则的证据。在有些方面取得了非常大的进步,比如发现了大量的能够分泌胰岛素的健康细胞,找到了更好的方法来保护移植的细胞免受免疫的破坏。
解决胰岛细胞缺乏的潜在方法包括胚胎干细胞,其中包括多能干细胞、异种组织和其它各种各样的潜在组织来源—这是所有正在进行的研究工作的重心。另一个补充糖尿病患者胰腺β-细胞缺乏的方法可能是通过内源性胰腺再生,目前这种方法正在只需不断的进行。
推荐意见
有肾移植指征的1型糖尿病患者,如果伴有血糖控制不佳、血糖波动范围比较大,可以考虑胰腺和肾脏同时进行移植。B
已经接受肾移植的1型糖尿病患者,可以考虑在肾移植后进行胰腺移植。C
对于血糖控制不稳定、伴有无感知性低血糖、糖尿病相关并发症发生风险增加的1型糖尿病患者,已经尝试过多种降糖方案,但血糖控制仍未达标,经过鉴定后对抗排异药物有足够的反应,且后续的随访需要器官移植,这时可以考虑进行单独的胰腺移植。C
伴有轻度糖尿病并发症的1型糖尿病患者,如果对胰岛细胞移植的研究比较感兴趣,并且符合移植的条件,可以考虑在那些经过认证的移植中心接受胰岛细胞移植。E
辅助疗法
普兰林肽
普兰林肽,胰淀素类似物,它可以延缓胃排空,抑制餐后胰高糖素的分泌,增加饱腹感。被FDA批准用于1型糖尿病患者,能够降低HbA1C、减少体重和胰岛素使用剂量。两项为期52周的关于普兰林肽的试验(n=1,131,年龄>18岁)显示可以降低HbA1C0.3-0.4%。与没有使用普兰林肽的治疗组相比,使用普兰林肽的治疗组HbA1C达到7%的比例更高。
还有一些关于普兰林肽在儿童1型糖尿病患者中使用的研究,这些研究的规模相对比较小、研究时间比较短,但是研究结果和成人的研究结果相似。显然,儿童患者需要规模更大的、长疗程的研究。
肠促胰素为基础的治疗方案
注射用胰高血糖素样肽(GLP-1)激动剂和口服的二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂在1型糖尿病人群中的使用越来越多,但是FDA并没有批准这一适应症。GLP-1激动剂延缓胃排空、抑制餐后胰高血糖素的分泌、增加饱腹感。初步研究表明,这些药物有利于减重。1型糖尿病患者还需要进一步的长期临床试验
钠-葡萄糖共转运载体2抑制剂
钠-葡萄糖共转运载体2 (SGLT2)抑制剂通过抑制肾脏葡萄糖重吸收达到降低血糖的目的,正在1型糖尿病患者中进行试验。这些药物通过阻止2型糖尿病患者肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收,发挥胰岛素非依赖性降糖效应,导致体重减少和HbA1C的下降。然而,目前推荐这类药物在1型糖尿病患者中应用的证据不足。
二甲双胍
二甲双胍属于双胍类降糖药物,能够抑制肝脏糖异生,是2型糖尿病患者的一线治疗药物。一些小样本的研究显示,1型糖尿病人群中,二甲双胍能够减少患者胰岛素剂量和降低体重,目前此药正在1型糖尿病患者中进行充分的评估。目前有2项随机对照试验正在评估二甲双胍在1型糖尿病患者中的作用。第一项研究在成人1型糖尿病患者中进行,以颈动脉内膜的厚度作为测量指标(ClinicalTrials.gov identifier: NCT01483560)。第二项研究主要是观察二甲双胍在12-19岁之间超重或者肥胖的青少年中的疗效,这些患者每日胰岛素需求量均≥0.85U/kg.d(ClinicalTrials.gov identifier: NCT01808690)。结果仍需继续等待。
推荐意见
成人1型糖尿病患者血糖没有达标时,普兰林肽可以作为一种辅助降糖方案。B
研究证据表明,胰岛素治疗时加用二甲双胍,可以减少胰岛素用量,改善超重/肥胖患者的代谢结局,这些研究主要在那些血糖控制比较差的成人1型糖尿病患者中进行,但是还需要大规模的前瞻性研究。C
目前治疗2型糖尿病的药物(GLP-1激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂)有可能用来治疗1型糖尿病,但是,在用于治疗1型糖尿病患者之前,还需要大规模的临床试验来证实。E
低血糖
不论哪个年龄阶段的1型糖尿病患者,低血糖发生风险都是阻碍降糖的关键步骤。由于目前的血糖监测方法和胰岛素替代治疗方法都不是很完美(尽管较之前有所改善),低血糖还是常常会出现。患者教育、频繁的SMBG和CGM监测有助于低血糖的检出,并且利于调整胰岛素剂量和碳水化合物的摄入量。
严重低血糖的发生率随着年龄的增加、糖尿病病程的延长和既往低血糖的发生而增加,因此严重低血糖的发生风险必须经常进行评估。无感知性低血糖的发生和交感神经和肾上腺对低血糖的反应降低有关,它多发生于反复低血糖发作的或者伴有自主神经功能障碍的患者中,通过谨慎的降糖避免低血糖的发生可以逆转这种无感知性低血糖。
应该对患者进行筛查,血糖低于多少时可以出现低血糖的症状。如果阈值太低,表明发生了无感知性低血糖,血糖控制目标和治疗方案应该进行重新评估,在参加应激性比较强的任务之前,应该就恰当的自我血糖监测加强咨询。对于比较警觉的且能够自行进食的成人或者儿童患者来讲,发生低血糖时可以进食碳水化合物进行自救或者治疗。严重低血糖时可以用胰高血糖素。在儿童患者中,如果孩子对低血糖比较警觉但是不能进食,可以采用年龄为基础的小剂量胰高血糖素治疗的方案。
推荐意见
每次随访时,都要询问1型糖尿病患者或者照顾他们的人,是否有症状性或者无症状性低血糖的发生。B
发生低血糖时,如果患者有意识,可进食15-20的碳水化合物,任何种类的碳水化合物均可。如果治疗后监测血糖持续降低,可以重复治疗。一旦血糖恢复到正常水平,患者应该进食或者加餐来预防低血糖的复发。E
1型糖尿病患者都应该备有胰高血糖素。患者的家庭成员或者照顾者都应该学会如何使用胰高血糖素。E
出现无意识性低血糖,或者严重低血糖发作一次或者多次以上,应该对治疗方案进行重新评估。E
接收胰岛素治疗的患者,如果出现无意识性低血糖或者一次严重的低血糖发作,这些患者的血糖控制目标应该放宽,至少几周内能够明确避免低血糖发生,部分逆转无感知性的低血糖,降低将来的发生风险。B
糖尿病酮症酸中毒(DKA)
DKA是糖尿病的一种急性并发症,初发的1型糖尿病患者、忘记注射胰岛素及应激导致的升糖激素水平/细胞因子增加,这些都有可能导致1型糖尿病的发生。病情相对比较轻的患者,如果有合适的医疗资源,进行一些紧急护理措施就可以纠正,可能不需要住院治疗。
1型糖尿病患者必须接受糖尿病教育,以预防DKA的发生,因为DKA可以产生严重的后遗症,尤其是5岁以下的孩子。尽管DKA和高血糖高渗状态(HHS)可能会有重叠,尤其是脱水比较严重时,但是必须把DKA和HHS(血糖大于3.3mmol/l,血浆渗透压大于3mOsm/kg,没有明显的酮症和酸中毒)区别开来,因为,HHS患者脱水严重,需要更多的补充液体。有很多关于DKA管理的指南可以参考。
推荐意见
1型糖尿病患者及其医疗护理者应该每年接受一次教育,告知如何预防DKA的发生,其中包括生病时如何处理、应激状态下如何注射胰岛素及血糖和酮体水平的监测。B
忘记注射胰岛素是DKA的主要原因,因此,1型糖尿病患者必须无间断的注射胰岛素。E
1型糖尿病患者及其家属应该全天候的获得医疗建议和支持,协助管理生病期间的事宜。C
急诊室和医院应该备有标准的DKA治疗方案。E
CVD的筛查和治疗
目前现有的关于CVD发生风险的数据大部分都是在2型糖尿病的基础上进行的研究,这些患者通常伴有额外的CVD风险,比如代谢综合症、高血压和血脂紊乱。这些研究结果在1型糖尿病患者中有多少是适用的,目前还不清楚。
然而,1型糖尿病患者CVD的发生风险是增加的,尤其是那些伴有额外风险因素的患者。1型糖尿病患者中,有一些标准的风险因素,包括高脂血症、高血压、年龄、家族史、吸烟、体重和微量白蛋白尿的出现。照这样来讲,当需要对患者的CVD风险因素进行评估并进行治疗时,要考虑到以上这些因素。
然而,即使缺少经典的CVD风险因素,也可能存在比较高的CVD发生风险。一位病程20年的成人1型糖尿病患者,起病于儿童期,他的冠状动脉疾病的发生风险每年增加1%,因此,根据美国心脏病学会/美国心脏协会联合发布的新指南(10年发生风险为7.5%)意见,应该重视他汀类药物强化治疗在这些患者中的重要性。测量患者冠状动脉钙化的程度,可能有助于预测CVD发生风险。
因此,关于1型糖尿病患者管理的所有问题,医疗服务提供者需要进行个体化的评估后,进行治疗方案的选择。
至于治疗,首选他汀类药物降脂和减少CVD风险。心脏保护研究(HPS)结果显示,纳入的1型糖尿病患者和研究中的其他患者,从他汀治疗中获得了相同的益处,尽管由于纳入的人数较少没有达到统计学差异。不幸的是,在1型糖尿病患者CVD终点事件中没有血压的干预试验,仅有降低LDL-C的试验。如果有明显指征,应该考虑他汀类药物和阿司匹林(没有禁忌的情况下)联合治疗。
推荐意见
对于年龄小于40岁、病程小于20年(或者年龄大于75岁)的糖尿病患者,应该考虑个体化治疗,不过,根据总体风险,对于LDL-C水平在130-160mg/dl之间的患者,LDL-C<100mg/dl被认为是他汀类药物干预的合适目标。E
考虑到糖尿病的病程和CVD风险因素,年龄在40-75岁的1型糖尿病患者可能从中度-强化他汀治疗方案中获益。如果CVD10年发生风险≥7.5%,那么就要考虑他汀药物强化治疗。B