近日，礼来公司的一项对于 GIP 与 GLP-1 受体双靶点激动剂（GIP/GLP-1 RA，LY3298176）IIb 期临床试验结果在 2 型糖尿病患者中显示出了强劲且具有临床意义的降糖和减重效果。其 6 个月试验数据——显示患者的 HbA1c 水平较基线降低了 2.4%，平均体重降低了 11.3 kg（12.7%）——该结果已在 2018 年 10 月 4 日柏林第 54 届欧洲糖尿病协会年会上公布，并同时发布在《Lancet》杂志。
每周一次葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽 1（GLP-1）受体双靶点激动剂将两种肠促胰素作用整合为一种新型分子，相比单一的 GLP-1 受体激动剂会有更强的临床降糖获益。
美国国立研究院院长兼首席研究员 Juan P. Frias 博士表示：「GIP/GLP-1 受体双靶点激动剂的这项 IIb 期研究结果史无前例，血糖控制和体重减轻的效果令人印象深刻，有望成为 2 型糖尿病患者新的主流治疗方案。新一波针对 2 型糖尿病治疗的肠促胰素研究创新潮令人目不暇接。GLP-1 受体激动剂的临床获益已经获得广泛证明，我们期待看到更多将 GIP/GLP-1 受体双重激动作用整合到一起的新分子未来可以给 2 型糖尿病患者带去临床获益。」
GIP/GLP-1 RA 的 4 种剂量（1 mg，5 mg，10 mg，15 mg）与安慰剂和度拉糖肽 1.5 mg 在 2 型糖尿病患者中的疗效评估比较应用了 2 种统计方法。第一种方法是剂量反应模型来评估包含治疗终止和药物挽救人群中的治疗效果。另一种方法则是判断处于治疗且无药物挽救的人群中的治疗效果 1。
在第 26 周，主要研究分析表明，与安慰剂相比，该研究中 GIP/GLP-1 RA 所有剂量均显示出强健的剂量反应 1。
与度拉糖肽和安慰剂相比，GIP/GLP-1 RA 显著改善了所有治疗患者各项临床观察终点：
· HbA1c 下降：所有剂量 GIP/GLP-1 RA 组【GIP/GLP-1 RA：-1.6%（5 mg），-2.0%（10 mg），-2.4%（15 mg）】和度拉糖肽治疗组【-1.1%(1.5 mg)】患者的血糖相比安慰剂组（0.1%）均较基线有显著改变（平均绝对降幅）。
· HbA1c 达标：GIP/GLP-1 RA 高剂型组达成了最显著的 HbA1c 的降幅， 10 mg 和 15 mg 治疗组实现了 HbA1c 水平 ≤ 5.7% 的达标，即无糖尿病的血糖正常范围【18%（10 mg）和 30%（15 mg）】。此外，近 90% 的治疗患者达成了 HbA1c 水平 ≤ 7% 的目标【GIP/GLP-1 RA：69.1%（5 mg），90.0%（10 mg）和 77.4%（15 mg）；度拉糖肽为 51.9%（1.5 mg）】。
· 减重：GIP/GLP-1 RA 组达成了显著减重【-4.8 kg（5 mg），-8.7 kg（10 mg）和-11.3 kg（15 mg）】，度拉糖肽组也同样能显著减重【-2.7 kg（1.5 mg）】，而安慰剂组为-0.4 kg。超过 1/3 的 GIP/GLP-1 RA 治疗患者【10 mg（39.2%），15 mg（37.7%）】减轻了至少 10% 以上的体重，且 1/4 的 GIP/GLP-1 RA 15 mg 治疗患者减轻了至少 15% 以上的体重。
GIP/GLP-1 RA 的安全性与 GLP-1 RA 类似。最常见的不良反应是剂量相关的胃肠道反应。这些不良事件主要包括恶心【20%（5 mg），22%（10 mg），40%（15 mg）】，腹泻【24%（5 mg 及 10 mg），32%（15 mg）】，呕吐【8%（5 mg），16%（10 mg），26%（15 mg）】，大多是轻至中度，且均为一过性反应，常发生在剂量滴定阶段。度拉糖肽 1.5 mg 不良反应谱与之前研究相似。该研究中各治疗组中无患者报告严重低血糖的不良事件。进一步用于管理这类药物的胃肠道不良反应的给药剂量优化研究已在开展并将于明年公布。
礼来糖尿病产品研发副总裁 Jeff Emmick 博士感言：「尽管我们在糖尿病管理领域已经获得长足的进步，但随着病情进展，2 型糖尿病患者往往仍需要更多的治疗手段。这就是为什么我们的研究人员坚持不断创新的原因——去帮助患者生活地更好。我们对此 II 期研究设立了高标准，而其结果更超越了我们的预期。我们非常激动，将继续研发 GIP/GLP-1 RA，希望为我们糖尿病全程治疗再添新的一员大将。」
礼来计划开展大型 III 期研究项目 SURPASS，以更充分评估 GIP/GLP-1 RA 的安全性和疗效。这些 III 期研究将在 2019 年初启动，2021 年结束。礼来同时也在评估开发 GIP/GLP-1 RA 用于减肥和其他适应症的策略。
关于此项 IIb 研究 1
这项 IIb 期研究采用随机、安慰剂对照设计，为期 26 周（6 个月），在 2 型糖尿病患者中比较了 4 种不同剂量（1 mg，5 mg，10 mg，15 mg）的礼来长效葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽 1（GLP-1）受体双靶点激动剂、度拉糖肽（1.5 mg）、安慰剂的疗效差异。主要终点是在第 26 周时评估每周一次 GIP/GLP-1 RA 治疗对 HbA1c 较基线的降低作用是否可优效于安慰剂。
次要终点包括在第 26 周时体重、空腹血糖（FPG）、腰围较基线值的变化，以及体重较基线水平降低 ≤ 5%、10% 的患者比例，HbA1c 控制达标的患者比例、血脂实验室数据较基线的变化。
参考文献：
1. Frias JP, Nauck MA, Van J, et al. Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. Lancet 2018; published online October 4. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32260-8. Available at: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)32260-8/fulltext.
