班廷奖重磅出炉:从胰岛素抵抗探寻T2DM、NASH治疗新路

2018-06-26 11:36 来源:丁香智汇 作者:ADA
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班廷奖作为 ADA 学会的最高荣誉,其目的是为表彰对糖尿病的认识、治疗或预防长期做出杰出贡献的医务工作者。第 78 届 ADA 年会的班廷奖得主为 Gerald I. Shulman 博士,他是耶鲁大学医学院医学、细胞、分子生理学教授,耶鲁糖尿病研究中心联合主任,还是 Howard Hughes 医学研究所的研究员。长期以来,他因研究人类胰岛素抵抗的分子机制而为人熟知,他的工作对认识和了解 2 型糖尿病的起源和发展非常重要。

在被授予班廷奖后,Shulman 博士介绍了他的团队目前正在进行的研究,并进行了题为「胰岛素抵抗机制:肥胖、脂肪代谢障碍与 2 型糖尿病带来的启示」的演讲。

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图  2018 ADA 班廷奖获得者:Gerald I. Schulman, MD, PhD, FACP, MAC

从胰岛素抵抗探索 T2DM 治疗新路

据 IDF 糖尿病地图 2017 年最新统计数据显示,全世界共有 4.25 亿成人患有糖尿病,经过预估,这一数据将在 2045 年上升到 6.29 亿人,其中,尤以中国和东南亚国家增速最快。这一惊人数据提示我们必须要高度重视糖尿病。

高血糖是糖尿病最主要的症状,而了解高血糖原因的第一步,即是应该了解正常的糖代谢机制。一般情况下,人体血液中的葡萄糖上升后,胰岛β细胞会释放胰岛素到血液中,胰岛素促进全身组织特别是肝脏、肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用,促进肝糖原和肌糖原的合成,抑制糖异生,促进葡萄糖转化为脂肪酸,并储存于脂肪中,降低血糖水平。在患有 2 型糖尿病时,人体内葡萄糖和胰岛素的相互作用出现异常,胰岛素抵抗作用使得胰岛素不再能正常地促进肌糖摄取及抑制肝糖产生,随着时间的推移,胰岛β细胞功能逐渐减退,最终使空腹及餐后血糖升高。

Gerald I. Shulman 博士认为目前治疗 2 型糖尿病的药物大多是针对高血糖这一症状,而并没有对胰岛素抵抗这一根本的病因进行治疗。35 年来,Shulman 博士及其研究同行致力于阐明肌肉及肝脏中胰岛素抵抗的分子机制,他们期望通过这样的研究协助开发出新的、有效的糖尿病治疗方法。

为研究肌糖原合成在产生胰岛素抵抗过程中扮演的角色,Shulman 博士和他的小组创造性的应用了磁共振光谱成像新技术,使人们能够首次从动态的角度非侵入性地观察细胞内代谢情况,借此更好地了解肌肉和肝脏中的胰岛素抵抗。

Shulman 博士谈到,在几乎所有注射了葡萄糖的对照组个体上都发现有胰岛素诱导的肌糖原合成,而对于 2 型糖尿病患者,胰岛素诱导的肌糖原合成则有着严重的缺陷。更重要的是,这种胰岛素诱导肌糖原合成的缺陷是导致 2 型糖尿病肌肉胰岛素抵抗的主要因素。

在结合一些既有研究的基础上,进一步分析、排除,Shulman 博士团队得出以下结论:

  • 葡萄糖转运是 2 型糖尿病患者胰岛素诱导肌糖原合成过程中的关键速率控制因素。

  • 脂肪酸会抑制胰岛素诱导的葡萄糖转运活性。

  • 肌内脂质(IMCL)含量与肌肉胰岛素抵抗相关。

Shulman 博士团队提出假说:在肌肉胰岛素抵抗个体中,摄取的碳水化合物从糖原合成转变为脂肪合成,从而导致了动脉粥样硬化性血脂异常和非酒精性脂肪性肝病。并随后通过系列研究证实,对于胰岛素敏感的人群,摄入碳水化合物后,肌糖原、肝糖原得以生成,而对于胰岛素抵抗的 2 型糖尿病患者,肌肉合成肌糖原受阻,肝脏的脂肪酸从头合成增多,导致甘油三脂、高密度脂蛋白增多,同时也会造成非酒精性脂肪性肝病。

令人欣慰的是,这一问题是有办法改善的,研究发现,即使是单次运动也可逆转胰岛素抵抗个体的碳水化合物储存模式。

从胰岛素抵抗探寻 NASH 治疗新路

在另一项重要研究中,Shulman 博士分享了他们建立的可以用于解释胰岛素如何调节肝脏糖代谢的模型。在这个模型里,胰岛素直接参与胰岛素信号通路,通过诱导糖原合成调节肝脏糖代谢。

他进一步解释说,胰岛素对皮下脂肪组织和肝脏内脂肪水解的抑制作用,导致肝脏乙酰辅酶 A 含量减少,进而降低肝脏丙酮酸羧化酶的活性并减少糖异生。

在相对短期的禁食后,肝脏中葡萄糖的生成以肝糖原分解为主,胰岛素对肝糖原代谢的直接影响将会占据主导。而在较长期的禁食后,或者高脂饮食后,葡萄糖的生成以糖异生为主,胰岛素对肝脏葡萄糖代谢的间接影响将会占据主导。

研究者正在寻找与 2 型糖尿病中肝葡萄糖代谢失调相关的特异性分子,借此寻求新的治疗方法。

根据对上述模型的研究发现,肝脏胰岛素抵抗和糖异生增加的主要调控因子是肝脏里二酰基甘油和乙酰辅酶 A 。如果能找到减少这些代谢因子的治疗方法,我们就应该能逆转糖尿病。

有一种方法通过肝靶向线粒体解偶联,增加肝线粒体脂肪氧化。通过减少肝脏脂肪,肝脏靶向线粒体解偶联在三种啮齿类动物的非酒精性脂肪肝炎(NASH)模型中,逆转了肝脏炎症。并且在一个大鼠肝硬化模型中,用这种方法可以逆转肝纤维化。

Shulman 博士最后表示,接下来他们将进一步研究这一方法在人身上应用的安全性及有效性。他希望这种方法能够在不远的将来催生出一种治疗 2 型糖尿病和NASH的新型药。

文章由辛培、林建宇编译整理

封面图来源于会议现场

编辑: 蒋辛培

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