病例简介：患者男，48 岁，既往 2 型糖尿病 5 年，高血压病 3 年（血压最高 200/100 mmHg）。平时口服二甲双胍、阿卡波糖控制血糖，HbA1c 为 8.5%，口服苯磺酸氨氯地平（每日 10 mg）及培哚普利（每日 8 mg）控制血压，血压 140～150/95～100 mmHg。此次因血糖、血压控制不佳入院。
查体：血压 150/100 mmHg，心率 72 次/分，身高 172 cm，体重 85 kg，BMI 28.73 kg/m2，腰围 90 cm，腹部、四肢无阳性体征。初步检查肝功能正常，肾功能示血尿酸 470μmol/L，血脂全套示总胆固醇 6.2 mmol/L，低密度脂蛋白 3.8 mmol/L，尿微量白蛋白/尿肌酐为 28.6 mg/g，超声示中度脂肪肝。
初步诊断：2 型糖尿病，高血压病，高尿酸血症，脂肪肝。
降糖方案在原有基础上加用 GLP-1 受体激动剂，加强生活方式干预，降压方案如何调整？
思考：CCB 和 ACEI 类药物使用到最大量，血压仍未达标，咋办？加用利尿剂？患者糖尿病+高尿酸血症，内分泌医生心中不免担忧：利尿剂对血糖、血尿酸、血电解质的影响……嗯，这是个问题。
三类利尿剂，作用大不同
根据作用部位或按其利尿效能不同，常用的利尿剂可分三类：①襻利尿剂/袢利尿剂，主要作用于肾髓襻升支粗段皮质部，阻断钠-钾-氯共同转运体而利尿，影响肾脏浓缩功能，利尿作用最强。代表药物有呋塞米、托拉塞米等；②噻嗪类利尿剂：作用于远曲小管，阻断钠-氯共同转运体而利尿，对尿液浓缩过程无影响，利尿作用中等；③保钾利尿剂：可抑制远曲小管和集合管的钠-氢共同转运体（如氨苯蝶啶），或与醛固酮受体结合，拮抗其作用（如螺内酯），总体利尿作用弱。
其中，噻嗪类利尿剂又可分为噻嗪型（thiazide-type，TT）利尿剂和噻嗪样（thiazide-like，TL）利尿剂。TT 利尿剂的化学结构由苯并噻二嗪核和磺酰胺基组成，包括氢氯噻嗪和苄氟噻嗪等；TL 利尿剂的化学结构与 TT 利尿剂不同，但也含有磺酰胺基，包括氯噻酮、吲达帕胺等。
三点担忧，或成用药障碍
回到真实世界，国内三甲医院门诊的受访医生中仅有 12 % 在使用利尿剂进行降压治疗。对不良反应的担忧，可能是利尿剂使用率较低的原因之一，尤其在糖尿病患者人群中。总的来说，临床医生主要担忧以下三点：
•电解质紊乱：主要是低钾血症、低钠血症、低镁血症和低磷血症，噻嗪类可促使远曲小管对钙重吸收增加，在肾功能不全者可能诱发高钙血症。
•糖代谢障碍：引起血糖升高的机制尚不清楚。一方面可能因低血钾可使胰岛素分泌减少，另一方面由于继发性 RAAS 的激活产生胰岛素抵抗。
•血肌酐及血尿酸升高：血清肌酐水平常一过性增加，可能与血压降低后肾脏灌注减少有关 。利尿剂竞争性抑制尿酸排泄，血容量减少所致的尿酸重吸收增加而升高血尿酸水平。
从机制到循证，利尿剂不该「失宠」
噻嗪类利尿剂用于治疗高血压的历史已经超过 50 年，被国内外权威指南列为一线降压药物（图 1，以 2017 年 AHA 指南为例）。
图 1 美国心脏学会（AHA）2017 美国成人高血压预防，检测，评估和管理指南
与 TT 利尿剂相比，TL 利尿剂半衰期更长，24 小时血压达标更好，尤其夜间血压达标。除利尿之外，它还可抑制血小板聚集、保护内皮细胞功能、降低血管通透性和抗过氧化等。再如吲达帕胺，分子结构中的２-甲基二氢吲哚环使其具有亲脂性，易与血管壁内皮细胞结合产生扩血管作用。
上述机制使 TL 利尿剂在循证研究中表现抢眼。许多研究显示 TL 利尿剂在减少脑卒中和心血管事件方面强于 TT 利尿剂。
比如 2015 年荷兰学者在《Hypertension》发表的一项系统评价和 Meta 分析提示，TL 利尿剂较 TT 利尿剂使心血管事件和心力衰竭的额外风险分别减少了 12% 和 21%。
另一项老老年高血压试验（HYVET）证实，与安慰剂组相比，吲达帕胺治疗组可使各种致死性、非致死性心血管事件及死亡率均显著降低 , 两组间的血钾、血糖、血肌酐和血尿酸水平差异均无统计学意义；回顾 1991 年发表的 SHEP 研究，这是一项大规模、多中心、随机的安慰剂对照研究，评价了氯噻酮对 4736 例老年收缩期高血压患者脑卒中及其他重要临床事件的预防作用，平均随访 4.5 年，结果氯噻酮可使脑卒中减少 36%，非致命性心力衰竭和心肌梗死分别减少 54 % 和 33 %。
此后对受试者延长随访 10 年, 结果发现原先使用安慰剂的患者尽管后来加用了有效的降压治疗，氯噻酮治疗组的死亡或非致死性心血管事件发生率仍显著低于对照组，其中合并糖尿病患者的获益更大。这些循证依据提示糖尿病伴高血压患者长期使用 TL 利尿剂安全有效。
再看糖尿病患者，其血压升高具有容量依赖性特征，这是因为胰岛素抵抗和获得性盐敏感导致肾脏排钠能力下降，体内可交换钠的总量增多；而高血糖造成渗透压增高，导致循环血容量增加。另外，2 型糖尿病肥胖人群较多，其脂肪组织大量增加，扩充了血管床，血液循环量相对增加。这些病理生理特点决定了糖尿病患者适合利尿剂治疗，尤其是具有心血管获益的 TL 利尿剂，意义不言而喻。
美国糖尿病学会（ADA）在 2018 年版糖尿病医学诊疗标准中，TL 利尿剂依然与 ARB、ACEI 等药物地位等同，用于糖尿病合并高血压降压治疗（图 2，证据水平 A 级）。最后，来看看 2017 年 ADA 发布的糖尿病和高血压立场声明，也在降压治疗建议中肯定了 TL 利尿剂的地位（图 3）——无论单药或联合治疗，TL 利尿剂均可作为起始治疗药物，而使用三种降压药后血压不达标或不耐受，可考虑螺内酯等盐皮质激素受体拮抗剂。从治疗建议的流程图可以看出，只要患者治疗耐受、血压达标，继续目前治疗，说明 TL 利尿剂在糖尿病患者中可以长期应用。
所以，从机制到循证，在糖尿病合并高血压的降压治疗上，利尿剂不应该「失宠」。
图 2 ADA 糖尿病医学诊疗标准（2017）
注：*ACEI 或 ARB 适用于尿微量白蛋白/尿肌酐 30-299 mg/g 及 ≥ 300 mg/g（强烈推荐）高血压患者；**噻嗪样利尿剂，长效类可减少心血管事件，如吲达帕胺、氯噻酮；***二氢吡啶类钙离子拮抗剂
图 3 2017ADA 关于糖尿病和高血压的立场声明
掌握六点，药尽其用
对于糖尿病合并高血压患者，建议做好以下六点，或许会能让利尿剂药尽其用，又能尽量规避不良反应：
•牢记利尿剂禁忌症：低钾血症、低钠血症等电解质紊乱，以及未经降尿酸治疗的痛风禁用利尿剂，甲状旁腺功能亢进症及高钙血症禁用噻嗪类利尿剂。
•明确利尿剂适应症：无利尿剂禁忌症者均可使用利尿剂，尤其适合老年高血压、单纯收缩期高血压、伴肥胖或充血性心力衰竭的患者。
•选择适合的利尿剂：当估计肾小球滤过率（eGFR）≥ 30 mL/(min•1.73m2 ) 时，宜选用噻嗪类利尿剂，尤其是 TL 利尿剂；当 eGFR <30 m L/(min ·•1.73m2)，则选用襻利尿剂。
•小剂量治疗原则：噻嗪类利尿剂不良反应呈剂量依赖性，小剂量药物对血糖的影响有限, 其他不良反应的发生率也较低，同时可达到较好降压效果，推荐使用氢氯噻嗪 12.5-25 mg/d，吲达帕胺 1.25- 2.5 mg/d 或其缓释片 1.5 mg/d。
•正确联合用药：降压作用机制具有互补性的药物联合时，可互相抵消或减轻各自的不良反应，如噻嗪类利尿剂与 ACEI/ARB 联用，ACEI/ARB 可抵消由利尿剂激活 RAS 而导致的对降压效果的负面影响， 同时也能平衡和防止低血钾等不良反应。
•适当监测：长期用药者血尿酸、血电解质、尿钙等指标应定期监测。
•对症处理：利尿剂引起低钾血症多合并低镁血症，可补钾补镁并进。低钠血症时应增加饮食钠盐摄入，限制水摄入，必要时停药。利尿剂通常不会导致尿酸蓄积，也很少引起痛风，如出现无症状高尿酸血症应多饮水，视情况同时给予碳酸氢钠碱化尿液，或丙磺舒、苯溴马隆等药物促进尿酸排出。
参考文献
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