CDS 2017: 二甲双胍就是 2 型糖尿病起始治疗最优选择吗？

刚刚结束的 2017CDS 大会上，来自北京大学人民医院的纪立农教授就临床上的常见问题关于「2 型糖尿病的起始治疗方案选择——足量二甲双胍单药还是低剂量二甲双胍与 DPP-4 抑制剂联合？」做了精彩的报告。

纪教授从以下 3 个方面以最新的中国临床证据的比较来解答这一问题：

1. DPP-4 抑制剂与二甲双胍单药治疗比较；

2. DPP-4 抑制剂+低剂量二甲双胍初始联合治疗与高剂量二甲双胍单药治疗比较；

3. DPP-4 抑制剂+高剂量二甲双胍初始治疗与高剂量二甲双胍单药治疗比较。

（注：二甲双胍低剂量为 1000 mg/d，高剂量为 1700 mg/d 或 2000 mg/d；DPP-4 抑制剂按照其各自药物说明的常规治疗剂量。）

DPP-4 抑制剂与二甲双胍单药治疗对比

由纪教授牵头的「比较二甲双胍/西格列汀单药及联合起始治疗中国 T2DM 患者的疗效与安全性研究」，结果显示：排除安慰剂效应，西格列汀 100 mg/d 组 HbA1c 降低 0.4%，二甲双胍低剂量 1000 mg/d 组 HbA1c 降低 0.7%，二甲双胍高剂量 1700 mg/d 组 HbA1c 降低 0.97%。

因此，单药比较，1000 mg/d 及以上剂量的二甲双胍降糖疗效优于西格列汀。

纪教授的另外一项研究比较了二甲双胍/阿格列汀单药起始治疗 T2DM 的降糖效果。结果显示，排除安慰剂效应，阿格列汀 12.5 mg bid 组 HbA1c 降低 0.74%，二甲双胍低剂量 500 mg bid 组 HbA1c 降低 1.17%。

低剂量二甲双胍 1000 mg/d 的降糖疗效亦优于阿格列汀。

由母义明教授牵头的「比较二甲双胍/利格列汀单药及联合起始治疗亚洲 T2DM 患者的疗效与安全性」的研究结果显示，利格列汀 5 mg qd 组 HbA1c 降低 1.29%，二甲双胍低剂量 500 mg bid 组 HbA1c 降低 1.64%，二甲双胍高剂量 1000 mg bid 组 HbA1c 降低 2.07%。

因此，单药比较，1000 mg/d 及以上剂量的二甲双胍降糖疗效亦优于利格列汀。

小结 1：从 HbA1c 的改善程度上看，单药比较，1000 mg/d 及以上剂量的二甲双胍降糖疗效优于常规剂量的 DPP-4 抑制剂。

DPP-4 抑制剂+低剂量二甲双胍初始联合治疗与低/高剂量二甲双胍单药治疗对比

纪教授的研究，对比阿格列汀 12.5 mg/d+低剂量二甲双胍 500 mg bid 与低剂量二甲双胍 500 mg bid 单药治疗的降糖差异。结果显示，虽然在 HbA1c 的降低程度上，联合治疗更优（1.53% vs.1.17%），但并无显著的统计学差异（P = 0.103）。另外，若此研究中提高二甲双胍至高剂量，则联合治疗的 HbA1c 降低优势可能几乎不存在了。

纪教授团队探讨了西格列汀 100 mg/d+低剂量二甲双胍 1000 mg/d 对比高剂量二甲双胍 1700 mg/d 单药治疗的降糖差异。结果显示两组 HbA1c 的降低值分别为 1.08% 和 0.97%，无显著的统计学差异。

母教授的研究，对比了复方制剂利格列汀 2.5 mg/低剂量二甲双胍 500 mg bid 与高剂量二甲双胍 1000 mg bid 单药治疗的降糖效果。结果显示两组的 HbA1c 降低值分别为 2.07% 和 2.15%，无显著的统计学差异。

一项未发表 Meta 分析的结果探讨了在降糖、减重及不良反应方面，DPP-4 抑制剂+低剂量二甲双胍与高剂量二甲双胍单药治疗的综合比较。结果显示，在改善 HbA1C 或空腹血糖的作用上，二者均无显著差异；在餐后血糖的改善上，DPP-4 抑制剂+低剂量二甲双胍优于高剂量二甲双胍单药治疗，这与 DPP-4 抑制剂侧重于降低餐后血糖的作用机制相关。此外，高剂量二甲双胍单药治疗的减重效果更显著，但胃肠道不良反应也更为严重。在低血糖风险上，二者无显著差异。

小结 2：从降糖效果来看，DPP-4 抑制剂+低剂量二甲双胍初始联合治疗并不优于低/高剂量二甲双胍单药治疗。

DPP-4 抑制剂+高剂量二甲双胍初始联合治疗与高剂量二甲双胍单药治疗对比

纪教授的研究，对比了西格列汀 100 mg/d+高剂量二甲双胍 1700 mg/d 与高剂量二甲双胍 1700 mg/d 单药治疗的降糖作用。结果显示，前者在降低 HbA1C 方面确实具有优势（1.24% vs. 0.97%），且具有显著的统计学差异。但纪教授在此指出，该研究中单药治疗组有一例患者在治疗后出现了 HbA1c 的升高，原因未知且不能剔除，但若剔除，则两组之间并无显著差异。

母教授的研究，对比了复方制剂利格列汀 2.5 mg/高剂量二甲双胍 1000 mg bid 与高剂量二甲双胍 1000 mg bid 单药治疗的降糖差异。结果显示两组的 HbA1c 降低值分别为 2.07% 和 2.29%，无显著的统计学差异。

窦京涛教授最新发表的研究，对比了沙格列汀 5 mg+高剂量二甲双胍 2000 mg/d 与高剂量二甲双胍 2000 mg/d 单药治疗的降糖疗效。结果显示，联合治疗可降低 HbA1c 为 3%，优于二甲双胍单药治疗的 2.8%，虽具有显著的统计学差异，但 HbA1c 0.2% 的差异在临床上的意义并不明显。

同样，这项未发表 Meta 分析的结果探讨了在降糖、减重及不良反应方面，DPP-4 抑制剂+高剂量二甲双胍与高剂量二甲双胍单药治疗的综合比较。结果显示，在改善 HbA1c 上，联合治疗比单药治疗多降低 0.22%（中国人群数据）和 0.53%（国外人群数据），说明 DPP-4 抑制剂在不同人种的降糖疗效上存在一定差异。在改善空腹血糖上，联合治疗优于二甲双胍单药治疗。在对体重、胃肠道不良反应及低血糖风险上，二者无显著差异。

小结 3：从降糖效果来看，DPP-4 抑制剂+高剂量二甲双胍初始联合治疗优于高剂量二甲双胍单药治疗，但 HbA1c 0.22% 的差异可能并无显著临床意义。

最后，纪立农教授总结其观点如下：

1. 推荐高剂量（足量）二甲双胍单药治疗作为 T2DM 的常规起始治疗方案；

2. 除了在胃肠道不良反应外，DPP-4 抑制剂在降糖、减重等方面的额外获益有限，因此对于需要联合治疗的患者，临床上要结合具体情况进行个体化决策。

纪教授报告内容总结，如下：

参考文献：

1. Ji L, et al. J Diabetes Investig. 2016; 7(5):727-36.

2. Ji L, et al. Diabetes Obes Metab. 2017 Jan 11.

3. Mu Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2017; 124:48-56.

4. Dou J, et al. Diabets Obes Metab. 2017 Sep 19.