糖尿病目前已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。据统计，2013 年糖尿病发病率为 11.6%，对比过往 20 年统计数据，发展趋势迅猛。准确监测血糖水平，早期干预并将其控制在理想范围内对延缓糖尿病并发症、实现有效诊治至关重要。凭借稳定性佳、易于检测等优势，糖化血红蛋白（HbA1c）是当下糖尿病临床诊疗管理的重要指标之一。
日前，在上海召开的「2017 罗氏全国糖化血红蛋白用户交流会暨上海糖化血红蛋白一致性工作会议」上，复旦大学附属中山医院检验科潘柏申教授、王蓓丽副教授、复旦大学附属中山医院内分泌科卞华教授、广东省中医院检验医学部黄宪章教授、上海交通大学医学院附属第六人民医院王煜非教授等临床及检验专家就 HbA1c 的临床应用价值、检测方法、检测标准化进展及其作为糖尿病诊断指标的可行性和限制性等议题进行了深入探讨与分享。
HbA1c：国际公认的糖尿病诊断金标准
目前，临床普遍应用的糖尿病诊断指标是口服葡萄糖耐量试验（OGTT）和空腹血糖（FPG），但多项研究发现由于个体内差异以及操作标准不同，OGTT 与 FPG 诊断糖尿病的符合率存在明显差异，变异率较高且重复性差，可能造成漏诊。
图1：复旦大学附属中山医院检验科潘柏申教授
「相比之下，HbA1c 检测样品稳定时间更长、生物变异性较小、准确性和重复性好、操作更方便，且不受急性血糖波动影响，所以患者无需空腹或特定时间采血，能更准确地反映中、长期血糖水平和慢性并发症风险。」潘柏申教授指出，「糖尿病风险存在于血糖持续增高的过程中，不能简单认为达到某一判断值才能成了糖尿病。HbA1c 检测在发现糖尿病高危人群时具有优势。」
与 OGTT、FPG 直接检测血糖水平不同，HbA1c 是葡萄糖与血红蛋白结合缓慢形成的非酶促反应产物。在红细胞内，一定量的糖化血红蛋白 HbA 转换为稳定的糖化血红蛋白 HbA1c，该浓度随着血液中的葡萄糖的平均浓度的升高而增加。转换而来的稳定的糖化血红的浓度受红细胞平均寿命 100-120 天的限制，因此，HbA1c 浓度代表着近 2-3 个月血糖的平均水平。
图2：复旦大学附属中山医院内分泌科卞华教授
「糖尿病及其慢性并发症的出现是一个连续的过程，反映长期高血糖的指标可以提供关于疾病的存在和严重程度更准确的信息。HbA1c 就是这样一项指标，在糖尿病诊断、治疗选择、达标评估中起到关键作用，且与糖尿病并发症关系密切。」卞华教授强调。
英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）和美国糖尿病控制及并发症试验（DCCT）均将 HbA1c 作为糖尿病血糖控制水平监测的重要评价指标，并充分证实 HbA1c 与糖尿病慢性并发症发生和发展风险呈显著正相关：HbA1c 每降低 1%，糖尿病周围血管病变发生风险下降 43%，各种糖尿病并发症（包括视网膜病变、肾脏损害等微血管病变、截肢或致命性外周血管疾病、心脏病、卒中等）和糖尿病相关死亡风险也均明显降低。
2009 年，美国糖尿病学会（ADA）、欧洲糖尿病研究学会（EASD）、国际糖尿病联盟（IDF）和国际临床化学家联合会（IFCC）共同推荐将 HbA1c 用于糖尿病诊断。同时，国际专家委员会建议将 HbA1c ≥ 6.5% 作为诊断非妊娠相关的糖尿病的切点，将 HbA1c ≥ 6.0% 和 ≤ 6.5% 范围内的个体定义为「高危的亚糖尿病状态」。2010 年，ADA 指南将 HbA1c ≥ 6.5% 正式纳入糖尿病诊断指标。2011 年，世界卫生组织（WHO）建议在条件具备的国家和地区采用这一切点诊断糖尿病。
图3：上海交通大学医学院附属第六人民医院王煜非教授
王煜非教授指出：「近年来，HbA1c 的临床应用优势明显，已逐渐拓展至糖尿病的筛查、诊断和预测等方面。但由于我国 HbA1c 检测方法繁多、检测标准不一、检测质量参差不齐，导致我国至今未能将 HbA1c 正式作为糖尿病诊断标准，给糖尿病诊疗工作的推进带来巨大挑战。因此，推进我国 HbA1c 检测的标准化势在必行。同时，有关中国人群的糖化血红蛋白诊断切点的前瞻性研究需要积累更多的数据。」
溯源权威标准，推进实现 HbA1c 标准化检测
现阶段临床实验室中常用的 HbA1c 检测方法分为两类：一类基于糖化血红蛋白与非糖化血红蛋白所带电荷差异，包括电泳法和离子交换色谱法；另一类则基于结构差异，包括亲和层分析法、免疫法和酶法。近年来，随着样本集中化检测需求的不断提升，与离子交换层析法相比，免疫比浊法更能帮助临床实验室在实现报告结果一致的同时提高检测效率，得到广泛应用。
自 20 世纪 90 年代起，美国国家糖化血红蛋白标准化计划（NGSP）便致力于实现美国 HbA1c 检测标准化，提高各临床试验室检测结果与美国糖尿病控制及并发症试验（DCCT）报告结果的可比性，运用 DCCT 试验建立平均血糖与糖尿病并发症发病风险的关系，使检测结果趋向一致。随着 IFCC 参考系统和参考物质的确立，全球 HbA1c 检测标准化进程得以进一步推进，HbA1c 的临床价值也得到进一步发挥。
图4：复旦大学附属中山医院检验科王蓓丽副教授
「为进一步提高我国糖化血红蛋白检测结果的准确性，与国际先进水平接轨，复旦大学附属中山医院检验科自 2010 年起参与 NGSP 实验室认证计划，已连续六年成为 NGSP 认证的一级检测实验室，并于 2016 年 9 月 1 日加入 NGSP 参考实验室网络，成为中国首家、全球获认证的第六家 NGSP 次级参考实验室（SRL），代表 NGSP 为国内各临床实验室提供认证服务。」 王蓓丽副教授介绍道，「自 2010 年起，复旦大学附属中山医院牵头组织开展了『上海 HbA1c 检测一致性计划』（SHGHP）项目，旨在推动我国 HbA1c 检测标准化进程，进一步建立、完善质量评价与改进机制、规范 HbA1c 检测。通过参考实验室给标本定值，所有实验室使用新鲜血清进行校准，通过标准后会颁发证书，同时每年召开工作会议进行阶段性工作总结与计划，对国内外新版糖尿病临床诊疗指南进行解读，对异常检测结果进行解读与干扰因素分析。据统计，自项目实施以来，已有上海及全国近 200 家医院参与，参加的实验室检测结果与参考实验室定值结果间比对标准大大提高，偏差已 ≤ 6%。」
2010 年，EASD、ADA、IDF 和 IFCC 四大权威组织达成 HbA1c 检测标准化共识，指出 IFCC 参考系统是 HbA1c 检测标准化唯一有效的参考系统；HbA1c 检测结果需同时以 IFCC 单位（mmol/mol）和衍生的 NGSP 单位（%）报告。
图5：广东省中医院检验医学部黄宪章教授
除检测方法外，非特异性血红蛋白的干扰问题也是造成 HbA1c 检测结果差异性的重要因素之一。血红蛋白病是与遗传相关的血液系统疾病，常见的包括异常血红蛋白病和地中海贫血两大类。黄宪章教授表示：「临床上多数血红蛋白病患者为隐匿性（即无临床症状），因此如何发现并避免异常血红蛋白对 HbA1c 的干扰也成为 HbA1c 标准化的工作重点之一。」
罗氏诊断是首家经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于糖尿病诊断的 HbA1c 产品制造商，是 IFCC 标准化委员会唯一的厂商代表。罗氏诊断 Tina-quant® HbA1c Gen.3 产品特异性识别β链 N 末端糖基化的氨基酸片段，具有独特的抗变异体及抗衍生物干扰的能力，有效而合理地避免了包括血红蛋白变异体在内多种因素可能对 HbA1c 造成的干扰，保证了高准确度的检测结果。历年来参加 CAP 室间质评性能优良，同时拥有 NGSP 和 IFCC 溯源性证书，所有仪器均可报告 IFCC 和 NGSP 双重单位。
