患者女性，48 岁，因恶心、乏力伴肝区不适半月入院。半月前无明显诱因开始出现恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，伴全身乏力及肝区不适，症状逐渐加重。既往史：患者半年前诊断为「2 型糖尿病」，经给于「阿格列汀片 阿卡波糖片」降糖治疗，监测空腹血糖及餐后血糖均为 7 mmol/L 左右，便自行停药。1 月前监测血糖控制不佳，查肝肾功均正常，开始规律服用「盐酸二甲双胍片 500 mg tid」，未曾间断，未服用其它药物。既往体健，无肝病病史。无手术、外伤及输血史，否认药物及食物过敏史，无特殊家族史。
入院体格检查
体温 36.0℃ 脉搏 80 次/分 呼吸 20 次/分 血压 100/70 mmHg，面色正常，心肺查体无异常。腹平软，无压痛及反跳痛，未触及肿块，肝脾肋下未触及，肝区叩击痛阴性，双下肢无水肿。实验室检查：ALT593U/L、AST311U/L,, 碱性磷酸酶 278U/L。血常规、电解质、肾功、血脂正常。甲、乙、丙、丁、戊肝炎病毒抗体阴性，肿瘤标志物阴性，上腹部 CT 正常，考虑药物性肝损害。入院后停止口服二甲双胍，给予护肝治疗及皮下注射胰岛素降糖治疗。经治疗 7d 后症状明显好转，复查肝功：ALT154U/L,、AST43U/L, 碱性磷酸酶 198U/L。
讨论
本例患者中年女性，2 型糖尿病诊断明确，既往无肝病病史，无药物过敏史，根据 T2DM 最新防治指南 [1]，该患者符合二甲双胍用药指征。服药前检查肝肾功均正常，正常剂量服药，服药后不久即出现消化道及肝区不适，转氨酶短期内迅速升高，肝炎相关病毒抗体及各项影像学资料均正常。结合病史、症状及辅助检查，考虑二甲双胍所致肝损害可能性大。入院后停用二甲双胍并给予护肝药物治疗，症状及肝功能明显好转，进一步支持诊断。
拓展与思考
二甲双胍自 1957 年问世，应用于临床已有 50 多年的历史，于 1995 年被 FDA 正式批准用于治疗 T2DM。是当前全球应用最广泛的口服降糖药之一。近年来虽有多种新型降糖药物上市，但二甲双胍因其安全、有效、廉价并可降低心血管事件和死亡的风险等优点，仍是在全球使用量迅速增加的经典口服降糖药物。该药已成为全球控制糖尿病的核心药物。
二甲双胍直接作用于糖的代谢过程，促进糖的无氧酵解，增加肌肉、脂肪等外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而降低血糖并保护已受损的胰岛β细胞功能免受进一步损害。二甲双胍主要以原形由肾脏从尿中排出，清除迅速，12～24 h 大约可清除 90%。二甲双胍肾清除率约为肌酐清除率的 3.5 倍，且经肾小管排泄是二甲双胍清除的主要途径。因此，二甲双胍本身对肾脏没有损害 [2]。
二甲双胍通过胃肠道吸收进行血液循环，几乎不与血浆白蛋白结合，不经过肝脏代谢，不竞争肝脏 P450 酶，在体内也不降解，而是直接作用于肝脏和肌肉，减少肝糖异生，增加肌肉葡萄糖酵解。因此，目前认为二甲双胍无肝毒性，肝功能正常者，接受推荐剂量范围内用药，不会造成肝损害。且其对非酒精性脂肪肝有一定的治疗效果 [3]。说明书上亦未有明确说明其存在肝损害的不良反应。
但是，国内外均有其单独使用或者合并用药致肝损害的报道 [4-9]。故临床中使用二甲双胍要定期检测肝功能，服药期间如有胃肠道不适及肝功能异常，在排除其它原因后，一定要考虑二甲双胍所致肝损害。应及时停药并对症治疗，避免造成更严重的后果。
参考文献
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3. 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组．中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 (2010 年修订版)．中国医学前沿杂志：电子版，2012，4：4—10．
4. 任爱民 李红 沈淑凤 梁东竹 滥服二甲双胍减肥致肝损害 药物不良反应杂志，2012,3:167.
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6. 邵来堂． 盐酸二甲双胍致谷丙转氨酶异常升高 1 例． 江苏药学与临床研究，2004，12: 82．
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