二甲双胍常常用,这种严重不良反应需警惕

2017-07-17 12:20 来源:丁香园 作者:树下老樵
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患者女性,48 岁,因恶心、乏力伴肝区不适半月入院。半月前无明显诱因开始出现恶心、呕吐,呕吐物为胃内容物,伴全身乏力及肝区不适,症状逐渐加重。既往史:患者半年前诊断为「2 型糖尿病」,经给于「阿格列汀片 阿卡波糖片」降糖治疗,监测空腹血糖及餐后血糖均为 7 mmol/L 左右,便自行停药。1 月前监测血糖控制不佳,查肝肾功均正常,开始规律服用「盐酸二甲双胍片 500 mg tid」,未曾间断,未服用其它药物。既往体健,无肝病病史。无手术、外伤及输血史,否认药物及食物过敏史,无特殊家族史。

入院体格检查

体温 36.0℃ 脉搏 80 次/分 呼吸 20 次/分 血压 100/70 mmHg,面色正常,心肺查体无异常。腹平软,无压痛及反跳痛,未触及肿块,肝脾肋下未触及,肝区叩击痛阴性,双下肢无水肿。实验室检查:ALT593U/L、AST311U/L,, 碱性磷酸酶 278U/L。血常规、电解质、肾功、血脂正常。甲、乙、丙、丁、戊肝炎病毒抗体阴性,肿瘤标志物阴性,上腹部 CT 正常,考虑药物性肝损害。入院后停止口服二甲双胍,给予护肝治疗及皮下注射胰岛素降糖治疗。经治疗 7d 后症状明显好转,复查肝功:ALT154U/L,、AST43U/L, 碱性磷酸酶 198U/L。

讨论

本例患者中年女性,2 型糖尿病诊断明确,既往无肝病病史,无药物过敏史,根据 T2DM 最新防治指南 [1],该患者符合二甲双胍用药指征。服药前检查肝肾功均正常,正常剂量服药,服药后不久即出现消化道及肝区不适,转氨酶短期内迅速升高,肝炎相关病毒抗体及各项影像学资料均正常。结合病史、症状及辅助检查,考虑二甲双胍所致肝损害可能性大。入院后停用二甲双胍并给予护肝药物治疗,症状及肝功能明显好转,进一步支持诊断。

拓展与思考

二甲双胍自 1957 年问世,应用于临床已有 50 多年的历史,于 1995 年被 FDA 正式批准用于治疗 T2DM。是当前全球应用最广泛的口服降糖药之一。近年来虽有多种新型降糖药物上市,但二甲双胍因其安全、有效、廉价并可降低心血管事件和死亡的风险等优点,仍是在全球使用量迅速增加的经典口服降糖药物。该药已成为全球控制糖尿病的核心药物。

二甲双胍直接作用于糖的代谢过程,促进糖的无氧酵解,增加肌肉、脂肪等外周组织对葡萄糖的摄取和利用,从而降低血糖并保护已受损的胰岛β细胞功能免受进一步损害。二甲双胍主要以原形由肾脏从尿中排出,清除迅速,12~24 h 大约可清除 90%。二甲双胍肾清除率约为肌酐清除率的 3.5 倍,且经肾小管排泄是二甲双胍清除的主要途径。因此,二甲双胍本身对肾脏没有损害 [2]

二甲双胍通过胃肠道吸收进行血液循环,几乎不与血浆白蛋白结合,不经过肝脏代谢,不竞争肝脏 P450 酶,在体内也不降解,而是直接作用于肝脏和肌肉,减少肝糖异生,增加肌肉葡萄糖酵解。因此,目前认为二甲双胍无肝毒性,肝功能正常者,接受推荐剂量范围内用药,不会造成肝损害。且其对非酒精性脂肪肝有一定的治疗效果 [3]。说明书上亦未有明确说明其存在肝损害的不良反应。

但是,国内外均有其单独使用或者合并用药致肝损害的报道 [4-9]。故临床中使用二甲双胍要定期检测肝功能,服药期间如有胃肠道不适及肝功能异常,在排除其它原因后,一定要考虑二甲双胍所致肝损害。应及时停药并对症治疗,避免造成更严重的后果。

参考文献

1. 中华医学会糖尿病学分会. 中国 2 型糖尿病防治指南 (2016 年版).中国糖尿病杂志,2016,10:872.

2. Lupi R,Del.Guerra S,Tellini C,et a1.The biguanide corn— pound metformin prevents desensitization of human pancreatic islets induced by high glucose.Eur J Pharmacol,1999,364:205—209.

3. 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 (2010 年修订版).中国医学前沿杂志:电子版,2012,4:4—10.

4. 任爱民 李红 沈淑凤 梁东竹 滥服二甲双胍减肥致肝损害  药物不良反应杂志,2012,3:167.

5. 朱秀娟,许道农. 二甲双胍诱发乙肝患者肝功能损害 1 例. 药物流行病学杂志,2010,19:163.

6. 邵来堂. 盐酸二甲双胍致谷丙转氨酶异常升高 1 例. 江苏药学与临床研究,2004,12: 82.

7.  Desilets DJ,Shorr AF,Moran KA,et al.Cholestatic jaundice associated with the use of metformin[J].Am J Gastroenterol,2001,96:2257-2258

8. Babich MM,Pike I,Shiffman ML. Metformin-induced acute hepatitis[J].Am I Med,1998,104:490-492.

9. Kutoh E.Possible metformin-induced hepatotoxicity[J].Am J Geriatr Pharmacotherapy,2005,3:270-273.

编辑: 董玥廷

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