目前 2 型糖尿病的患病率急剧增加，10 人中约有 1 人为糖尿病患者。面对如此庞大的糖尿病患者人群，规范化治疗是十分重要的。
目前虽然新药迭出，但二甲双胍仍然是二型糖尿病治疗的一线首选药物。二甲双胍在临床应用已有 60 年的历史，作用机制研究不断更新。其降糖机制研究发现：二甲双胍在外周组织中提高胰岛素的敏感性，促进周围组织对葡萄糖的摄取；二甲双胍主要的降糖靶点是肝脏是，通过抑制肝糖异生和分解，从而减少肝糖输出；同时还可以降低游离脂肪酸的水平；目前最新研究发现，二甲双胍可以抑制肠道葡萄糖的吸收，提高肠促胰素 GLP-1 的水平，GLP-1 可以降低餐后血糖同时改善患者的体重。二甲双胍通过多种作用同时降低空腹和餐后血糖，有效控制 HbA1c 的稳定。
目前我国很多 2 型糖尿病患者的二甲双胍剂量使用不足而没有达到二甲双胍最佳的降糖效果。那么二甲双胍的剂量如何，才能达到最佳疗效呢？
发表在 1997 年的经典 Garber 剂量效应研究，评估了二甲双胍不同剂量与安慰剂对比的疗效和安全性。发现对于 HbA1c 的控制，二甲双胍在 500 mg/d～2000 mg/d 剂量间，HbA1c 几乎成直线性下降。二甲双胍 2000 mg/d 相较于 500 mg/d ,HbA1c 下降更明显。但二甲双胍 2500 mg/d 时 相较 2000 mg/d，没有增加获益，故降 HbA1c 最佳的剂量为 2000 mg/d。同时二甲双胍对于空腹血糖的影响与 HbA1c 相似，剂量从 500 mg/d 增加至 2000 mg/d，空腹血糖下降明显，而 2500 mg/d 时没有增加获益。根据此研究奠定了二甲双胍的最优剂量选择。
UKPDS 研究结束后继续随访 10 年，证实二甲双胍强化治疗（使用量 ≥ 2000 mg/d）具有心血管保护延续作用。其中任何糖尿病相关终点风险下降 21%，心肌梗死风险下降 33%，全因死亡风险下降 27%。
Garber 剂量效应研究中的安全性数据显示：与安慰剂相比，二甲双胍使用剂量为 500 mg/d 时，无患者因消化系统紊乱而停药，使用剂量在 1000-2000 mg/d 范围内时，因消化系统紊乱而停药的患者比例相近。但使用剂量达到 2500 mg/d 时，因消化系统紊乱而停药的患者比例增加。所以在临床实践中，使用 2000 mg/d 可以获得更好的疗效而胃肠道反应却并未增加。
《二甲双胍临床应用专家共识》2014 和 2016 版推荐：二甲双胍的起效最小剂量是 500 mg/d；二甲双胍的成人最大推荐剂量是 2550 mg/d；二甲双胍的最佳有效剂量是 2000 mg/d。
二甲双胍常用的方法（格华止为例）：为减少胃肠道反应，格华止可以起始 500 mg/d；1～2 周患者胃肠道适应后，将格华止加量至 1000 mg/d 或 500 mg bid；如未见不良反应，格华止可继续加量，目标剂量为 2000 mg/d 或 1000 mg bid。对于格华止 850 mg/片的规格可以 850 mg/d 起始，1～2 周患者胃肠道适应后，加量至 1700 mg/d 或 850 mg bid，也可以达到很好的疗效。格华止的缓释片对于缓解胃肠道不适的症状有很好的疗效，同时对于空腹血糖明显增高的患者疗效较好，500 mg/起始，1～2 周患者胃肠道适应后加量至 1000 mg/d，最大剂量可加至 2000 mg/d。
2016 年纪立农教授牵头的研究评估了二甲双胍 2000 mg/d VS 二甲双胍 1000 mg/d+维格列汀 100 mg/d 的疗效，发现 HbA1c 仅相差 0.15%，包括低血糖和胃肠道反应等在内的安全性相当。对于基线 HbA1c 接近 9% 的新诊断患者，二甲双胍 1700 mg/d 起始联合二甲双胍 1700 mg/d+维格列汀 100 mg/d，治疗 24 周后，降糖疗效无显著差异。
根据上海地区价格计算日治疗费用，DPP-4 抑制剂是二甲双胍单药足量的 2.1～2.3 倍
二甲双胍单药足量与二甲双胍小剂量+DPP-4 抑制剂以及二甲双胍起始联合 DPP-4 抑制剂疗效相似，安全性无显著差异，但治疗费用更低。
国内外指南中都将二甲双胍列为 2 型糖尿病单药治疗的首选，并且认为除有禁忌症外，二甲双胍应一直保存在 2 型糖尿病治疗方案中。二甲双胍足量不达标时才是加用其他药物的最适时机。
现场问题：
1. 二甲双胍的抗肿瘤作用是不是在大剂量时才会出现？
2. 二甲双胍出现胃肠道反应时应如何调整剂量？
3. 不耐受的患者小剂量起始应用后，加量过程中的注意事项有哪些？多长时间加多少剂量？
