为探寻对于具有心血管高危因素的糖尿病患者的管理策略以及早期干预的必要性， 2016 年 11 月 13 日，「聚焦点 欣相随」武田全国内分泌专家研讨会在天津召开。此次会议邀请到天津医科大学总医院冯凭教授担任会议主席，并特邀天津代谢病医院陈莉明教授和阿格列汀对糖尿病动脉粥样硬化预防作用研究（SPEAD-A 研究）的主要研究学者、日本顺天堂大学医学研究生院三田智也（Tomoya Mita）教授分别对糖尿病患者心血管安全性及 SPEAD-A 研究进行了介绍。
图 1 天津医科大学总医院冯凭教授主持会议
阿格列汀改善近期发生急性冠脉综合征的 2 型糖尿病患者的血糖水平
图 2 天津代谢病医院陈莉明教授做报告
陈莉明教授在《降糖之外的思考——心血管风险与糖尿病》报告中指出，高血糖增加血管内皮功能障碍和炎症反应，影响血小板功能，促进血栓形成，并可导致自主神经病变、心肌易受损。糖尿病合并心血管疾病会导致患者不良临床结局，增加死亡率，此类患者的疾病管理，应是多重因素的综合管理，降糖药的选择尤其关注药物的心血管安全性。
2013 年一项多中心、双盲、随机化、安慰剂对照、前瞻性心血管事件的大型临床研究 (EXAMINE) 在《新英格兰医学杂志》发表。研究纳入 15～90 天内出现过急性冠脉综合征（ACS）事件的 2 型糖尿病（T2DM）患者，随访结果显示，阿格列汀显著改善近期发生 ACS 的 T2DM 患者的血糖水平，不增加主要不良心血管事件的总体风险及心血管死亡、心梗、卒中等各个组分的发生风险，阿格列汀不增加次要终点事件（心血管相关死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和需行紧急血运重建的不稳定性心绞痛的复合终点）。
2016 年 7 月 EXAMINE 研究最新结果显示，阿格列汀不增加死亡风险、心脏缺血和心血管住院风险。阿格列汀是目前唯一被证实在近期发生过 ACS 的 T2DM 患者中心血管安全性的 DPP-4 抑制剂，长期使用阿格列汀可能对于糖尿病患者有潜在的心血管获益。
阿格列汀预防 2 型糖尿病患者颈动脉粥样硬化
图 3 日本顺天堂大学医学研究生院 Tomoya Mita 教授做报告
Mita 教授向与会者详细介绍了 SPEAD-A 研究。SPEAD-A 是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲终点（PROBE）研究，纳入饮食、运动疗法或非 DPP-4 抑制剂类降糖药联合治疗控制不佳的门诊定期就诊, 无明显心血管疾病史的 T2DM 患者，主要探讨阿格列汀对颈动脉内膜中层厚度（IMT）的影响，而 IMT 是糖尿病患者动脉粥样硬化进展的重要标志。在重复测量的混合效应模型中，阿格列汀与常规治疗方法相比，明显预防了颈总动脉 IMT 平均值和左右颈动脉 IMT 最大值的进展，两组之间不良事件的发生率无显著差异。
参会者提问 1：SPEAD-A 研究中阿格列汀治疗带来的 IMT 改善获益的机制是什么？是否来源于降糖，还是有其他机制？
Tomoya Mita：降糖可以对 IMT 的改善带来一定的获益，但这并不是全部的机制。阿格列汀治疗可以抑制 DPP-4 诱导的平滑肌细胞增殖和巨噬细胞炎症反应，抑制巨噬细胞形成泡沫细胞，同时通过增加基质衍生因子-1（SDF-1α）水平促进内皮祖细胞（EPC）缺血性损伤动员及血管修复，从而降低炎症介质的产生，延缓动脉粥样硬化的形成，接受颈动脉手术的患者其改善情况也要高于未接受 DPP-4 抑制剂口服药的患者。
参会者提问 2：T2DM 患者应用阿格列汀治疗的临床获益是否受限于体质指数（BMI）水平？
Tomoya Mita：阿格列汀治疗可以为所有符合适应证的 T2DM 患者带来获益，不受年龄和 BMI 的影响。
参会者提问 3：与其他 DPP-4 抑制剂相比，阿格列汀治疗获益是否有可能存在胰高血糖素样肽-1（GLP-1）之外的途径？
Tomoya Mita：阿格列汀与其他 DPP-4 抑制剂相比，有着不同的化学分子式，小鼠实验结果显示阿格列汀除了可以抑制 SDF-1 的趋化，还可以促进 P 物质分解，减轻血管扩张，改善内皮细胞功能。但目前还缺乏充分直接证据比较阿格列汀与其他 DPP-4 抑制剂的作用机制差异。
图 4 研讨会专家热烈讨论
DPP-4 抑制剂治疗 2 型糖尿病的现状和展望
在会后，会议主席冯凭教授和 Tomoya Mita 教授接受了丁香园专访。
图 5 现场采访，左一为冯凭教授，左二为 Tomoya Mita 教授。
丁香园通讯员：如何看待 DPP-4 抑制剂在现今糖尿病领域的治疗地位？
冯凭教授：DPP-4 抑制剂是一类新型口服降糖药，上市时间并不算太长，但由于其有效性和良好的安全性，所以很快被临床医生所认可，现在已经成为治疗糖尿病的二线乃至一线药物。DPP-4 抑制剂在不增加体重、减少低血糖发生等方面表现出了很大的优势。另外关于心血管的安全性，已经有很多 DPP-4 抑制剂拿出了证据，日本最新的 SPEAD-A 研究甚至表明阿格列汀具有抗动脉粥样硬化的作用，有潜在的心血管保护作用，这个药物应该早期应用。
Tomoya Mita：欧美指南中，糖尿病的治疗首选二甲双胍，这首先是从长期的降糖效果和安全性等方面进行考虑，同时价格低廉，而且其对心血管疾病或许有一定的预防作用，但这是基于欧美糖尿病患者人群比较肥胖为前提的。
就日本而言，DPP-4 抑制剂在糖尿病患者治疗中的应用已经占到第一位，在一线用药中占 55%，包含二线用药总比例可占到 75%。究其原因，首先是亚洲人的体形比较瘦。其次它的不良反应比较少且易于使用。比如二甲双胍禁用于心功能不全和肾功能不全的患者，而 DPP-4 抑制剂则没有这方面的顾虑；DPP-4 抑制剂对老年人的安全性也能够确保，对肾功能不全的患者调整用量也可以确保安全。综上，DPP-4 抑制剂应该考虑为亚洲人群糖尿病治疗的首选用药。
丁香园通讯员：以往的研究报道显示 DPP-4 抑制剂对于糖尿病患者的心血管的作用为中性，而今天介绍的 SPEAD-A 研究结果显示了对颈动脉粥样硬化有预防作用，您是如何看待这个结果的？
Tomoya Mita：对初发的心血管疾病患者进行研究的话，需要很长的时间，所需的患者人数也是非常巨大的，而且费用非常高，这样的研究可操作性不高。对已经患有心血管疾病的患者来讲，DPP-4 抑制剂到底有什么作用应该是我们研究的重点。所以我们想出了一个折中方案，就是研究 DPP-4 抑制剂对动脉粥样硬化有没有预防作用，以 IMT 为指标，来推测其与心血管发病之间的关系，结论是阿格列汀可以抑制动脉粥样硬化，这为心血管疾病预防相关的研究方向奠定了基础，但最后还要看心血管疾病的发病率和死亡率，SPEAD-A 研究还将持续 15 年。
冯凭教授：糖尿病大血管病变的基础是动脉粥样硬化，所以如果有降糖药物可以延缓、阻断动脉粥样硬化的进程，对预防糖尿病的心脑血管并发症就有潜在的获益可能。IMT 是全球公认的、与心血管的发病直接相关的权威指标。SPEAD-A 用 IMT 作为研究指标发现阿格列汀对动脉粥样硬化有预防作用，很具有启发，但并不代表其已经可以作为降低心血管事件的证据，正如 Mita 教授所讲，还需要更多的 RCT 研究和循证医学的证据支持，来证明其可以减少心血管事件的发生率。
丁香园通讯员：阿格列汀在国内属于最晚上市的 DPP-4 抑制剂，未来也会有阿格列汀和二甲双胍的合剂上市，您如何看待武田公司这些产品的未来？
Tomoya Mita：阿格列汀和二甲双胍合剂的优点很多。首先阿格列汀和二甲双胍的作用机制不同，治疗作用更全面，可以促进胰岛素分泌同时改善胰岛素抵抗。其次，二甲双胍促进肠道对糖的吸收作用，对 GLP-1 的分泌有促进作用，这时候使用 DPP-4 抑制剂有更大的促进作用，并且可以同时起到降糖和预防动脉粥样硬化的作用。
冯凭教授：二甲双胍在糖尿病治疗中的地位越来越高，所有的降糖药物都倾向于和二甲双胍放在一起使用，DPP-4 抑制剂也不例外。两者降糖谱和作用机理都不同，DPP-4 抑制剂以降餐后血糖为主，而二甲双胍以降基础血糖为主，前者促进胰岛素分泌，后者减轻胰岛素抵抗，而且他们都有可能使心血管获益的优势，所以这两者合剂使用前景很大，患者的依从性也会很好。
