目前，糖尿病的诊断主要依赖于临床表现而不是遗传学改变。
包括青年人中的成年发病型糖尿病（MODY）、新生儿糖尿病（NDM）、线粒体糖尿病和某些多器官综合征在内，许多特殊类型糖尿病的临床表现与 2 型糖尿病难以区分，比如 Wolcott-Rallison 综合征和 Wolfram 综合征。因此可以利用遗传学作为诊断工具筛查特殊型糖尿病。
Jason Flannick 回顾了不同类型糖尿病临床表现及其基因异常，提出未来研究方向是利用遗传学数据建立普通和特殊型糖尿病的统一风险模型。文章发表在 2016 年 7 月的 Natrue Reviews Endocrinology。
临床表现
1. T2DM
T2DM 多在 40 岁后发病，患者胰岛β细胞逐渐凋亡，不能分泌充足的胰岛素满足体内代谢需求，出现慢性高血糖的一系列症状。肥胖和年龄是 T2DM 的主要危险因素，二者都会导致胰岛素抵抗。多数治疗 T2DM 的药物，如胰岛素、二甲双胍或磺脲类，可以降低血糖水平，但并不能改变疾病进程或完全避免糖尿病晚期并发症的发生。
2. 特殊类型糖尿病
一些少见的单基因突变会导致非自身免疫性糖尿病发病。最经典的 MODY 是一种常染色体显性遗传疾病，在 6 个月到 35 岁之间发病，表现为非酮症性高血糖。人类孟德尔遗传学（OMIM）数据库列出了 14 种 MODY 亚型。各亚型的临床特点并不同，比如 GCK-MODY 患者的空腹血糖轻度升高，但很少出现晚期并发症；HNF1A-MODY 和 HNF4A-MODY 患者β细胞功能进行性衰退，伴有微血管并发症。各亚型发病年龄也不同，GCK-MODY 可以在任何年龄发病，而 HNF1A-MODY 则在 50 岁左右发病。
其他三种特殊类型糖尿病分别为 NDM，伴糖尿病的其他遗传综合征和线粒体糖尿病。NDM 在出生后 6 个月内发病，分为暂时性（TNDM）和永久性（PNDM），表现为宫内发育迟缓、低出生体重儿和β细胞功能衰竭。伴糖尿病的其他遗传综合征，比如 Wolfram 综合征，除了视神经萎缩、失聪和神经系统异常，还有严重的胰岛素抵抗和脂代谢障碍。
遗传研究
1. 特殊类型糖尿病的基因异常
同 T2DM 相比，由于单基因突变而导致的特殊类型糖尿病常被称为单基因糖尿病，符合孟德尔遗传规律，基因突变是发病的主要原因，受环境因素影响较小。几十年来主要研究方法就是通过测序定位突变的单基因，建立糖尿病家系遗传连锁图谱。现在，第二代测序技术（NGS）和全外显子组测序技术替代第一代测序技术成为筛查单基因遗传病主要方法。以上技术可以鉴别某一基因突变是否致病，但很少能够找出新的突变基因。
2. T2DM 常见基因突变
不同于单基因突变糖尿病，T2DM 缺乏明确遗传背景，没有家族聚集性特征。患者兄妹发病的相对危险为 2-3 倍，同卵双胞胎发病一致率在 30%-70%。T2DM 的主要危险因素是外界环境，基因的作用很小，因此在 T2DM 开展遗传连锁图谱分析受限，而全基因组关联研究（GWAS）更适合查找 T2DM 基因突变位点。
目前 GWAS 的检测样本量超过十万，涵盖多个种族，已经确定了 100 个基因组位点，但这些突变基因的危险性很低，相对危险度在 1.1-1.2 左右，遗传度只有 10%-15%。这些发现提示 T2DM 是一种多基因遗传病。T2DM 致病基因的生物学机制仍有待进一步研究。
在 T2DM 常见突变附近常有单基因糖尿病的突变位点，截至 2015 年发现＞10% 的 T2DM 常见突变附近（250kb 范围内）含有单基因糖尿病的突变基因，可以预测糖尿病的发病危险。比如携带 HNF1A 基因的加拿大 Oji-Cree 人 T2DM 发病危险增加 2 倍；携带 PPARG 基因突变患者存在严重胰岛素抵抗和脂代谢障碍；KCNJ11 参与 PNDM 的发病。GWAS 发现早期糖尿病与 HNF1B、HNF1A 和 WFS1 有关。
3. T2DM 低频率突变
低频率突变的突变频率 ≤ 5%。Illumina 公司的「人类外显子芯片」包含了欧洲人群 70-80% 的编码变异。利用该芯片技术，2013 年从 8000 名个体中首次发现了 5 处低频率突变，解释了为何空腹胰岛素原水平或胰岛素生成指数存在 0.4-0.9% 的基因变异。2015 年在 33,000-61,000 名个体中发现 G6PC2、GLP1R 含有与空腹血糖水平有关的低频率突变，而 AKT2 内存在与空腹胰岛素水平有关的低频率突变。
利用 Metabochip 公司的基因分型芯片发现在因纽特人中，TBC1D4 蛋白截短突变的纯合子携带者出现餐后高血糖和高胰岛素血症，T2DM 发病风险增加 10 倍。虽然不断发现新突变，但大规模外显子组测序研究只证实了一个低频率突变与 T2DM 有关（PAM 变异）。
利用全基因组测序技术也发现了一些关联变异，比如在丹麦、墨西哥和拉丁美洲人群中发现 HNF1A 内的一个低频率突变导致会人群 T2DM 发病率增加 5 倍，在冰岛人中发现 PAM 的两个低频率变异与胰岛素生成指数有关，而 CCND2 和 PDX1 变异会使 T2DM 发病率增加 2 倍。
靶向测序技术得出了更有研究前景的结果，比如 36 个 MTNR1B 低频率突变与褪黑素结合和信号转导能力有关，T2DM 发病危险增加 5-6 倍；9 个 PPARG 区变异导致脂肪细胞分化缺陷，T2DM 发病危险增加 7.2 倍；12 个 SLC30A8 蛋白截短突变使 T2DM 发病危险降低 3 倍。
未来研究方向
虽然已经发现单基因糖尿病与 T2DM 的基因突变存在重叠，但目前我们仍然将这两种疾病分开研究。建立一个包含普通和特殊类型糖尿病的统一风险模型，将有助于对两种疾病的研究和治疗。
1. 单基因糖尿病
首先，现在采用目标基因板筛查符合孟德尔遗传模式的单一突变，而未来利用统一糖尿病风险模型可以预测隐藏的单基因突变，运用全外显子组或全基因组序列数据库，可以对更复杂的遗传模式或多基因遗传病进行分析，对诊断家族性疾病是十分必要的。
其次，在统一风险模型中，如果利用目前公用数据库（如 Exome Variant Server 或 ExAC Browser）作为过滤器查找潜在的因果突变，可能未必是糖尿病的显著危险因素。选择已建立的糖尿病数据库，比如 Type 2 Diabetes Genetics Portal 数据库，纳入的数据对分析突变与糖尿病的因果关联会更精确。
最后，应该重新制定单基因糖尿病新致病突变基因的报告标准。即使某些突变基因从功能上或因果关联上属于单基因糖尿病，也可能不是确定性致病突变，或仅有轻微致病危险。因此应该预测携带某一突变基因的患者可能会发生哪些糖尿病亚型，并定量评估疾病发病的危险程度。
2. T2DM
首先，通过运用全外显子组或全基因组序列数据库很难发现 T2DM 的低频率突变，从单基因糖尿病中事先筛选出可能有关的突变将有助于查找新的 T2DM 基因突变。
其次，在统一模型中，认为 T2DM 只有单一表型会引起遗传异质性，而根据患者不同表型进行分层分析将降低异质性。可以按照 T2DM 临床特点与单基因糖尿病症状的相似性进行分层，比如肾功能异常的与 HNF1B-MODY 相似，C 反应蛋白水平异常与 HNF1A-MODY 相似，或体重分布异常与脂代谢障碍有关。
最后，在统一模型中探索治疗单基因遗传病的药物作为靶向治疗是否适用于某些 T2DM 患者。比如，HNF-1A 中 p.E508K 突变导致 T2DM 发病风险增加 5 倍。2% 墨西哥 T2DM 患者携带该突变基因，临床表现与 NF1A-MODY 十分相似，对磺脲类药物敏感，未来可以在墨西哥糖尿病患者中筛查 p.E508K 突变，指导个体化治疗方案。
基于以上结果，作者认为未来糖尿病研究领域，分别对单基因糖尿病和 T2DM 进行研究的学者们，应该开展联合研究、共享数据，建立一个精确的、统一的糖尿病风险模型，不仅可以扩充现有的糖尿病病理生理学知识，还对未来的研究、治疗和诊断提供创意。
