恒定型自然杀伤T细胞（Invariant natural killer T-cells ，iNKT）是一种独特的免疫细胞亚型，以影响炎症反应而被人们所熟知。最近，一个由Beth Israel Deaconess医疗中心（BIDMC）的研究人员领衔的研究小组发现iNKT细胞在对抗肥胖和代谢综合征（肥胖的一个严重后果）方面具有保护性的作用。
他们的研究发现在线发表于9月17日的Immunity杂志，同时研究人员也发现尽管当人变肥胖时iNKT细胞会丧失，但这些细胞在体重减轻时可以恢复，这也就意味着未来采用激活iNKT细胞的方法可能会有助于肥胖、糖尿病以及代谢综合征的治疗。
iNKT细胞曾一度被认为是人体内的稀有细胞，直到Lydia Lynch博士的研究工作发现这些细胞在人脂肪组织中大量存在。
该项研究的第一作者、BIDMC血液科/肿瘤科研究员Lynch解释道：“我们前期的研究工作已经证实在鼠和人脂肪组织中存在大量的iNKT细胞。现在我们已经在鼠类证实它们的存在，并明确了它们在调节体重和代谢状态中的作用，如同在脂肪组织中调节炎症反应一样。”与NKT研究领域的带头人、哈佛医学院医学副教授、该项研究资深作者Mark Exley博士一道，该研究小组还发现一种称作α-半乳糖苷的脂质能带来代谢、体重减轻、脂肪肝方面的显著改善，同时它还能借助支撑已近枯竭的细胞逆转糖尿病。
Lynch于2007年在她自己的国家——爱尔兰开始这一方向的研究，当时她工作的地方是在都柏林St. Vincent's大学附属医院肥胖门诊，一直关注于肥胖病人的免疫系统。她解释说：“我们知道，肥胖的病人较体型瘦的个体不但更容易罹患心脏病，这些人发生2型糖尿病的机率也更大，而且与非肥胖的个体相比，肥胖患者出现感染的机率也更大。”从这类病人身上获取的血液样本分析显示他们的NKT细胞和iNKT细胞也都有下降，同时随后的研究也证实从一组曾做过专门肥胖治疗手术并减轻体重的那些肥胖病人身上获取的脂肪组织显示曾经一度下降的iNKT细胞在体重减轻之后再度升高至正常水平。
这一数据明确了具有保护性作用的“候选者”，反对之前的研究所认为的肥胖（症）是因为饮食（和低的能量消耗）是脂肪组织炎症增加的触发点，随后进一步导致胰岛素抵抗和代谢紊乱。“对于肥胖，过多的脂质导致更大、应激的脂肪细胞产生促炎症反应的脂肪因子和细胞因子以及蛋白质，这些都会触发免疫反应并导致胰岛素抵抗，”Lynch这样解释称。
在这篇新的论文中，作者们实施了一些列的动物实验以验证他们的假说：iNKT细胞在脂肪组织调控中发挥生理性作用，并因此可以保护性对抗炎症和代谢综合征的进展。
已经知道，鼠类在它们的肝组织内存在iNKT细胞，研究人员首次确信，像人类一样，在动物的脂肪组织也隐匿存在这些细胞。“我们发现它们的负载，” Lynch说，她解释称研究小组的下一步计划给老鼠高脂肪饮食（60%的卡路里来自脂肪）并研究其结局。她说：“类似于我们之前所研究的人类受试者，当这些老鼠变得肥胖时，它们的iNKT细胞会丢失。一旦我们拿走这种饮食，而给回它们正常标准的饮食时，它们体重会下降，同时它们的iNKT细胞也会增加。”
在随后的实验中，作者们阐述了对iNKT确切作用的更好理解，他们借助两种基因敲除鼠，分别是CD1d-/-和Ja18-/-，这两种基因敲除鼠都是iNKT细胞缺陷。
Lynch说：“我们使用了这些基因敲除鼠，以及一组对照动物，都给予高脂肪饮食。尽管所有的动物都长成了肥胖，但基因敲除鼠的反应要远比对照组剧烈得多，它们比对照组鼠胖了30%，此外这些鼠进展为等同于鼠的2型糖尿病也非常快，仅仅用了六周多的时间。”这些鼠的甘油三酯水平、更大个的脂肪细胞和脂肪肝也都有明显的增加。
后来，研究人员从正常鼠体内去除iNKT细胞，同时将去除的这些iNKT细胞注射到肥胖的NKT敲除鼠体内。“借助这样的作法，我们实际上逆转了糖尿病，此外，尽管仍然继续给予老鼠一个高脂肪的饮食，它们还是减轻了1到2个器官的重量（正常鼠体重一般20-25g），同时显示出宿主的特征——炎症反应的减弱，这其中包括提高胰岛素的敏感性、降低甘油三酯和瘦素以及脂肪细胞的皱缩。”
最后，为了证明是否肥胖（者）残留的少量iNKT能否被再次激活从而提高代谢，科学家们测定了α-半乳糖苷（aGC），这是一种可以活化iNKT细胞的脂类。他们发现给予一次单剂量的aGC就可以引起代谢和脂肪肝的显著改善，并减掉很多已经增加的体重，同时还能逆转这些肥胖动物中出现的糖尿病情况。
Exley解释道：“aGC已经在临床上试验用于治疗某些癌症，包括黑素瘤，并已经证实对人类安全且产生的副作用极少。无论是借助aGC 还是其他方法，NKT活化对于体重减轻、肥胖和代谢紊乱的效果直到现在一直没有搞清楚，对于如今几乎达到世界范围内流行的肥胖和代谢综合征来说，该项研究或许为其治疗开辟了一条新的康庄大道。”
除了Lynch和Exley之外，参与该项研究的还包括BIDMC的研究者Steven Balk，Michael Nowak，Bindu Varghese，Justice Clark和Vasillis Toxavidis；以及爱尔兰都柏林St. Vincent's大学附属医院的Andrew Hogan和Donal O'Shea；以及爱尔兰都柏林Trinity学院的Cliona O'Farrelly。
