Cell Metabolism：脂肪酸合成酶-治疗糖尿病和肥胖症的潜在靶点

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究者们最近定位了治疗糖尿病和肥胖症的一个潜在靶点。

通过研究小鼠，他们发现，当这一靶蛋白失活时，试验动物对胰岛素的敏感性提高，即使在进食使他们同窝出生小鼠肥胖的高脂肪食物时也不易发生肥胖。这一发现在线发表在《细胞代谢》杂志上。

研究者们研究机体如何讲饮食中的成分如碳水化合物转化成脂肪。这一过程需要一种被称为脂肪酸合成酶（FAS）的酶。敲除小鼠的脂肪细胞中不能生成FAS，所以它们可以进食高脂肪食物而不发胖。“不含有FAS的小鼠与他们的野生型同窝出生小鼠相比对肥胖有更强的抵抗力。”第一作者Irfan J.Lodhi博士说。“这不是因为它们吃得更少。这些敲除小鼠吃同样多的脂肪性食物，但它们代谢掉更多的脂肪，以产热的形式消耗脂肪。”为理解为什么会这样，Lodhi分析了这些小鼠的脂肪细胞。小鼠有两种脂肪：白色脂肪和棕色脂肪。白色脂肪储存多余的卡路里，导致肥胖。棕色脂肪则帮助卡路里燃烧，使机体不易肥胖。在敲除脂肪酸合成酶基因的小鼠的脂肪细胞里，Lodhi和他的同事们注意到，它们的白色脂肪被转运到组织内，变成棕色脂肪。

“这些细胞是‘亮点’细胞，棕色脂肪出现在本该是白色脂肪分布的位置，”Lodhi说。“它们的基因特征是棕色脂肪的，功能像棕色脂肪一样。由于这些小鼠不易肥胖，所以FAS看起来能控制棕色脂肪与白色脂肪之间的转化。当我们从方程式中移除了FAS，白色脂肪转化成棕色脂肪细胞，燃烧掉更多的能量。”关于人类体内是否存在棕色脂肪，已经争论了很多年。但最近的其他研究显示人类是有棕色脂肪的。“棕色脂肪无疑是存在的，也许接下来我们治疗糖尿病和肥胖患者的策略将试图通过激活棕色脂肪来解决他们的问题。”资深研究者Clay F.Semenkovich博士说。

Semenkovich是Herbert S.Gasser医学院细胞学和生理学教授、内分泌代谢和血脂研究部主任。他说，新的工作将是激动人心的，因为FAS可以作为激活棕色脂肪细胞治疗肥胖和糖尿病的靶点。更进一步的话，他说，我们将有可能从FAS定位到下游的一种蛋白质，以降低治疗引起的潜在副反应。这是完全有可能的。因为科学家们了解到FAS作用途径包括一个组称为PPARs(氧化物酶体增殖物激活受体)的蛋白质。PPARs在脂质代谢中发挥重要作用。其中之一，PPAR-α，能帮助脂肪燃烧，而相关的蛋白质PPAR–γ则制造脂肪、存储脂肪。Lodhi和Semenkovich发现脂肪细胞内无FAS的小鼠，PPAR-α活性(脂肪燃烧器)提高而然PPAR–γ（脂肪制造器)活性下降。

一种名为PexRAP蛋白质(激活PPAR–γ的过氧化物还原酶)被证实为FAS脂肪储存作用中下游的中介酶。是调节PPAR–γ的关键酶。当研究者阻断小鼠脂肪细胞中的PexRAP，脂肪的知道和储存收到干扰。“阻断PexRAP，脂肪减少，”Lodhi说。“这些小鼠的糖代谢同时改善，所以我们想阻断脂肪酸合成酶或PexRAP将是治疗肥胖和糖尿病的良好策略。”数家制药公司正致力于开发FAS阻断剂。同时，阻断PexRAP也能使实验动物不肥胖和不发生糖尿病的发现使华盛顿大学的研究者们确信将继续进行这些研究。

“因为PexRAp是FAS的下游蛋白质，理论上引起的副作用会更少，但没有人知道这个蛋白质在机体的其他组织中起什么作用。”Semekovich说。“在可以进行某种相关的临床试验之前我们需要进行更多的实验。糖尿病和肥胖不仅仅给我们的生活带来不便，也是致命的疾病，所以找到新的治疗方法非常重要。”