临床资料
患者女，58岁，入院前14年，因口干、多饮在外地医院检测空腹血糖13.8mmol/I。诊断为2型糖尿病(T2DM)。先后予二甲双胍、格列本脲等降糖治疗。
入院前3年，患者因血糖控制不佳，遂改为精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液治疗，20d后，出现注射部位皮肤发红，散在多个大小不等的圆形红色皮疹，高出皮肤表面，周围无充血水肿，同时伴瘙痒不适，无心慌气短、呼吸困难。先后改用门冬胰岛素30注射液等治疗，仍有上述表现，并且在上肢以及背部等非注射部位反复出现大小不等风团，空腹血糖波动于16mmol/L左右。
入院前1个月改为皮下注射甘精胰岛素24U/d，联合格列美脲4mg，每日1次，罗格列酮4mg，每日1次，二甲双胍850mg，每日2次。本次因门诊复查空腹血糖20mmol/L，注射部位和全身瘙痒收入我科。
查体：T 36.8。C，P 80/min，R 16/min，BP 160/100mmHg。发育正常，肥胖体型，神清语晰，查体合作。双上臂外侧、腹部、背部胰岛素注射与非注射部位可见数个硬币大小的红斑硬结，高出皮肤，无压痛，红斑为水肿性，压之不褪色，界限清楚，双侧上下肢以及躯体部皮肤可见多处抓痕皮损，部分皮损结痂。脐下腹部可扪及大小不等的皮下结节，双下肢无水肿，双侧足背动脉搏动好。辅助检查：随机血糖18.4mmol/I。，尿蛋白1+，尿糖2+，酮体±，HbA。C 9.9%。GAD和IAA均阴性。肝肾功能正常。
入院诊断
2型糖尿病，糖尿病肾病，胰岛素过敏反应。
2型糖尿病，糖尿病肾病，胰岛素过敏反应。
治疗经过
入院后处理方案：(1)停用甘精胰岛素(2)继续使用格列美脲4mg，每日1次，罗格列酮4mg，每日1次，二甲双胍850mg，每日2次，加用阿卡波糖50mg，每日3次;(3)氯雷他定10mg，每日1次。
检测指血糖空腹在13～16mmol/L，三餐后在12～19mmol/L波动。入院5d后局部皮疹和硬结消退;查OGTT+胰岛素释放试验，血糖在0、30、60、120min分别为12.9、21.0、24.8、25.5mmol/L，对应胰岛素分别为7.51、33.35、97.64、57.64mU/L。入院第6天开始胰岛素泵脱敏治疗，门冬胰岛素开始剂量为0.05u/h，以后每天剂量加倍。脱敏治疗第5天，门冬胰岛素0.8U/h，空腹血糖降至7.8mmol/L，餐后波动于11～13mmol/L，皮下置管处以及周身未再出现皮疹与硬结。由于患者要求出院，脱敏治疗第6天停用胰岛素泵，改为睡前甘精胰岛素16U皮下注射，观察1d后未出现注射部位皮疹与硬结，次晨空腹血糖7.5mmol/L，同意出院随访。患者出院后2周停用氯雷他定，皮下未出现硬结与全身风团，仅注射局部皮肤发红，一般24h能够自行消退，空腹血糖波动于5.0～7.6mmol/L，6个月后复查HbAlc 6.9%。
检测指血糖空腹在13～16mmol/L，三餐后在12～19mmol/L波动。入院5d后局部皮疹和硬结消退;查OGTT+胰岛素释放试验，血糖在0、30、60、120min分别为12.9、21.0、24.8、25.5mmol/L，对应胰岛素分别为7.51、33.35、97.64、57.64mU/L。入院第6天开始胰岛素泵脱敏治疗，门冬胰岛素开始剂量为0.05u/h，以后每天剂量加倍。脱敏治疗第5天，门冬胰岛素0.8U/h，空腹血糖降至7.8mmol/L，餐后波动于11～13mmol/L，皮下置管处以及周身未再出现皮疹与硬结。由于患者要求出院，脱敏治疗第6天停用胰岛素泵，改为睡前甘精胰岛素16U皮下注射，观察1d后未出现注射部位皮疹与硬结，次晨空腹血糖7.5mmol/L，同意出院随访。患者出院后2周停用氯雷他定，皮下未出现硬结与全身风团，仅注射局部皮肤发红，一般24h能够自行消退，空腹血糖波动于5.0～7.6mmol/L，6个月后复查HbAlc 6.9%。
讨论
国外研究报道重组人胰岛素过敏反应的发生率不足1%，而对胰岛素类似物过敏者更少见。国外有报道采用胰岛素泵脱敏治疗胰岛素过敏的成功案例。笔者对最近收治的1例对多种胰岛索制剂和胰岛素类似物过敏的患者进行了胰岛素泵脱敏治疗。
胰岛素过敏是由IgE介导的局部或全身速发型、迟发型超敏反应，不同患者的过敏反应程度不一，从一般不适到威胁生命均有可能。根据症状表现不同，胰岛素过敏可分为局部过敏反应和全身过敏反应两种。局部过敏表现为皮肤瘙痒，起红斑、硬结;全身过敏可出现荨麻疹、浮肿、麻木、瘙痒、呼吸困难、溶血性贫血，甚至出现过敏性休克危及生命。本例患者既有局部皮疹反应，又有全身反应如瘙痒、风团产生。
引起胰岛素过敏的原因主要包括：胰岛素制剂中包含的杂质、某些添加成分(如锌、鱼精蛋白)及胰岛素分子本身等。随着生产工艺的提高，由制剂中杂质成分引起的过敏反应已经非常少见。对于人胰岛素过敏的发生机制，有学者认为胰岛素制剂是六聚体，在注射局部可能发生聚合物形成大分子而产生免疫原性，促进抗体生成而发生过敏。但是外源性胰岛素诱导的抗体与自身胰岛素抗体有区别，临床常用的检测胰岛素自身抗体的试剂盒并不能敏感地检测到外源性胰岛素所诱导的抗体，正如本例患者，虽然存在胰岛素过敏，但是并没有检测到胰岛素抗体。此外，胰岛素过敏可能与患者的过敏体质有关，这类患者通常伴有其他药物及食物过敏史。也有学者认为遗传因素也参与了胰岛素过敏的形成，胰岛素过敏受基因调控，与HLA—DR4强相关，与LADR2、3弱相关。目前，关于胰岛素类似物过敏发生的确切机制尚不十分清楚。
目前胰岛素过敏的治疗主要有以下几方面：(1)加用抗组胺药物，大部分患者的症状可以缓解;(2)将动物胰岛素改为人胰岛素;(3)在监护条件下行重组人胰岛素脱敏治疗;(4)使用胰岛素泵持续从小剂量开始泵入人胰岛素，逐渐加至治疗剂量以脱敏;(5)使用胰岛紊类似物Lispro、Glargine脱敏;(6)使用胰岛素同时加用糖皮质激素。
本例患者在停用胰岛素制剂后，使用抗组胺药物消除胰岛素过敏症状与体征，经胰岛素泵脱敏治疗后，重新使用甘精胰岛素，未再出现过敏表现，血糖控制较前明显改善，在随后的随访期(6个月)只出现轻微局部过敏表现，血糖控制较为平稳。胰岛素泵脱敏治疗是否对所有胰岛素过敏患者有效，尚需更多临床经验积累进行论证。
