EASO/ESH共识：肥胖和顽固性动脉高血压

肥胖患者易发生动脉高血压，需要更多的降压药，并有难治疗性高血压增高的危险。肥胖诱导的神经体液激活看来被涉及到。肥胖和高血压之间的关系，可能通过遗传机制，显示出很大的个体间变异。肥胖影响总体心血管和代谢危险，但是，肥胖和心血管危险之间的关系是复杂的，在临床指南中还没有根本解决。流行病学观察发现，在确诊的心血管病患者，肥胖可能有保护作用，但这难以转变成临床经验和实践。减肥常被推荐为降低血压的一种方法。然而，当前的指南并没有提供如何开始减肥的循证指导。而重度肥胖患者通过减肥手术似乎可降低心血管病危险。最终，大多数肥胖高血压患者将需要降压药治疗。专门针对肥胖患者、用临床硬终点评价的大型降压治疗研究的资料是缺乏的，而人们对日益增长的重度肥胖患者人群的发病率认识太少，重视不够。肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASI），由于其有益作用谱广泛，被认为是肥胖患者降压治疗最适宜的药物。大多数肥胖高血压患者需要2种及以上的降压药物。最后，如何结合减肥策略和降压治疗来达到优化临床预后尚未解决。

关键词：减肥手术、心血管危险、高血压、神经体液、肥胖、肥胖悖论、难治性。

缩略语：EASO：欧洲肥胖研究协会、ESH：欧洲高血压学会

前言

肥胖和动脉高血压常并存于同一个患者。在最近德国的一项调查中，全科医师或内科医师所见到的高血压患者，约75%是超重或肥胖的[1]。因此，肥胖通过何种机制促进高血压，在过去几十年已得到了基础和临床科学家的深入研究。而且，在心血管危险方面，肥胖和动脉高血压的作用是相加的概念，已成为广泛共识。但是，由于肥胖和高血压治疗的相对重要性及其效果和安全性的证据惊人的缺泛，致使对肥胖患者的临床决策变得复杂。EASO和ESH在其年会期间组织联合科学会议来研讨这个问题。本联合科学声明提供1篇关于肥胖和动脉高血压从病理生理、流行病学和临床观点方面相互作用的综述。这种共同努力的一个重要目标是识别那些尚不确定应当更详细研究的领域。尤其是，重点放在这些患者的难治性高血压上。

肥胖如何升高血压

虽然瘦人中的动脉高血压很多是通过外周血管阻力增高驱动的，但肥胖相关的高血压常常以心输出量增多为特征[2，3]。心输出量增多似乎部分是通过血浆容量扩张和钠潴留所介导的[4]。神经体液机制也涉及到[5]。

药理学研究[6，7]和直接的交感神经记录[8]提示，在肥胖相关的动脉高血压患者，交感神经系统可能被过度激活。然而，肥胖个体的交感活性是不一致的。在血压正常的肥胖个体，对肾脏的交感输出是增高的，而对心脏的交感输出是降低的。相反，血压高的肥胖患者表现为肾脏和心脏两者的交感活性都增高[9]。压力反射功能异常和肥胖常见的一种合并症即梗阻性睡眠呼吸暂停综合征（OSA），也可能引起交感过度激活[8，10，11]。最近对年轻成人的研究证明，交感活性与肥胖诱导的亚临床心血管器官损害强相关，从而强化了交感激活与高血压的关联[12]。即使肥胖者的血浆容量和钠潴留是增多的，全身RAS也被激活[13]。减肥研究提示，脂肪组织局部RAS可引起全身RAS活性增高[14]。

人体中脂肪增多通过何种机制增高神经体液活性尚未完全了解，且某些证据是矛盾的。动物研究提示，脂肪组织产生的信号分子如瘦素，通过下丘脑皮质激素通路可增高交感活性[15，16]。然而，引人注目的是，由瘦素缺乏引起的人体单基因肥胖，与交感活性降低的体征和症状相关[17]。而且，有遗传性皮质激素4受体缺乏的超重或肥胖患者，与相等超重的对照个体相比，高血压危险、血压和尿去甲肾上腺素排泄都是低的[18]。高胰岛素血症也可促进神经激素激活[19]。相反，交感神经介导的血管收缩通过降低葡萄糖和胰岛素的递送，可使肌肉胰岛素敏感性恶化[20]。

除了神经体液激活外，肥胖动物显示出可进一步增强钠潴留的肾脏结构改变[21]。肾窦中脂肪积聚，一种所谓的脂肪肾，能发生于人体肥胖者。即使在调整了体质指数（BMI）或腹部内脏脂肪组织后，有脂肪肾的个体显示动脉高血压增高的风险[22]。

肥胖和动脉高血压之间的流行病学关系

在不同国家进行的大规模流行病学研究支持肥胖和动脉高血压之间的关系似乎在8-11岁已经建立[23]。在第三次国家健康和营养检测调查（(NHANES III)中，高血压危险在超重的男女中是增高的，在肥胖者中更是如此[24]。在100万参与者的社区高血压评估中，年龄20-39岁的超重个体与体重正常者相比，高血压的患病率增高1倍[25]。在Framingham心脏研究中，与体重正常的参与者相比，超重男女新发动脉高血压的年龄标化相对危险分别为1.75和1.46[26]。在非洲裔美国人女性中，随着BMI大于23 kg/m2高血压的比值比陡峭地升高。在日本Tanno-Sobetsu研究中，腹部肥胖使高血压发生危险增高2.33倍[27]。校正了年龄相关血压危险的回归模型证明，男性BMI增加1.7 kg/m2、腰围增大4.5 cm；女性BMI增加1.3 kg/m2、腰围增大2.5 cm，收缩压可升高1 mmHg[28]。在一项中国人群研究中，收缩压和舒张压均与BMI呈正相关[29]。BMI每增加1 kg/m2，血压升高1.47/1.13 mmHg。引人注目的是，在中国南方农村彝族农民人群中，肥胖、高血压和年龄相关的血压升高实际上不存在[29]。一项最近在北京郊区进行的研究证实了这些发现[30]。

体脂分布的差异可能调节BMI和血压之间的关系。在横断面的健康、年龄和身体构成研究中，内脏脂肪组织与高血压的存在强相关[31]。在总体脂低的个体这种关系是最强的。在Framingham心脏多排CT研究中，内脏和皮下腹部脂肪组织显示对收缩压的影响相似。在男性，内脏脂肪组织每增加一个标准差（SD），收缩压升高3.3 mmHg，皮下脂肪组织每增加一个标准差，收缩压升高2.3 mmHg[32]。在另一项研究中多因素调整线性回归分析显示，男性内脏脂肪组织每升高一个标准差，血压升高1.3/1.36 mmHg[33]。在同一分析中，女性的内脏脂肪组织与血压无关。同样，男性的腹部脂肪对交感活性比女性有更强的影响[34]。

除了性别外，遗传因素调节血压反应增加肥胖。例如，在比马印第安人，作为其在西方社会，血压并不随脂肪增加而增高[35]。这种观察提示同样的人可能有一种“脂肪敏感性”血压，因为血压随着脂肪增多而增高。另一些人，例如比马印第安人，关于其血压，看来是“脂肪抵抗的”。无论脂肪和血压之间的关系的差异如何，在大量易感个体中，肥胖可引起或加重动脉高血压。

肥胖作为顽固性动脉高血压的一种原因

当开处了包括1种利尿剂在内的3种足量的降压药，都未能达到收缩压和舒张压控制目标时，通常诊为顽固性动脉高血压[36，37]。然而，当前的欧洲动脉高血压管理指南并不特别强调这个问题[36]。最近的研究提示，肥胖是难治疗性高血压一个重要的原因。一项德国在初级保健情况下进行的研究显示，肥胖和高血压患者常常被处以更多的降压药。但是，与体重正常的高血压患者相比，他们的血压往往控制得不太好[1]。同样，Framing-ham后代和第三代肥胖参与者，要比体重正常或超重的参与者，更可能接受降压药物[38]。但是，在这3个组中，血压控制是相似的。加拿大前瞻性血管保护和指南导向的降脂方法登记研究，从2001年到2004年，入选了7357例高危血管病变的加拿大门诊患者[39]。要使非糖尿病患者的血压控制到低于140/90 mmHg和使糖尿病患者的血压低于130/80 mmHg，BMI至少达30 kg/m2者血压达标的可能性降低。在Framingham心脏研究的参与者中，肥胖（BMI≥30 kg/m2）是舒张压不能控制到低于90 mmHg的最强预测指标，而且也是收缩压不能控制到低于140 mmHg的第二强的预测指标[40]。同样，在降压降脂治疗预防心脏发作试验（ALLHAT）中，BMI≥30 kg/m2的患者，需要更多的降压药物，但难以使其血压得到控制[41]。一项最近的NHANES分析，检出了1988– 1994、1999–2004、2005–2008之间与明显顽固性高血压相关的特征[42]。明显的顽固性动脉高血压被定义为，当患者报告至少服了3种降压药时，血压至少仍在140/90 mmHg。在一项多变量逻辑回归分析中，肥胖与明显的顽固性高血压一致而独立相关[42]。总之，在初级保健情况下、在高危患者中和在临床试验中，肥胖看来都是顽固性动脉高血压的一个重要原因。肥胖和顽固性动脉高血压之间的关系，至少部分可能是通过OSA、容量扩张、不适当的血浆高醛固酮浓度和交感神经激活所介导的[5，43，44]，这些问题更多地见于肥胖患者。