2012-5-24日发表在Nature Medicine上的文章：“NF-κ B–inducing kinase (NIK) promotes hyperglycemia and glucose intolerance in obesity by augmenting glucagon action”，作者Liangyou Rui指出，NF-kB诱导激酶(NIK)在高脂饮食诱导的肥胖小鼠和基因敲除肥胖小鼠中，能增加胰高血糖素的活性，从而升高血糖。
首先，在两种肥胖小鼠（高脂饮食诱导和ob/ob小鼠）肝脏中，NIK的活性异常升高，在用TNF-α（引起炎症），H2O2（引起氧化应激），PA（引起肝脂肪变性）刺激小鼠肝原代细胞，NIK的活性也升高。
http://www.nature.com/nm/journal/v18/n6/fig_tab/nm.2756_F1.html
第二：抑制NIK的活性能改善血糖。在NIK全身敲除的小鼠，空腹血糖、葡萄糖耐受和丙酮酸耐受明显改善；在肝脏NIK活性选择性抑制的小鼠（包括高脂饮食的野生型小鼠和基因敲除肥胖小鼠）中，血糖及其它代谢得到明显改善。
http://www.nature.com/nm/journal/v18/n6/fig_tab/nm.2756_F2.html
通过Cre-loxP系统，在肝脏特异性抑制NIK的小鼠中，血糖、葡萄糖耐受及丙酮酸耐受实验均得到改善；相反，作者将STOP-NIK mice和 albumin-Cre mice杂交形成肝特异性高表达NIK的小鼠，发现葡萄糖耐受和丙酮酸耐受不良。
http://www.nature.com/nm/journal/v18/n6/fig_tab/nm.2756_F3.html
第三：NIK通过提高胰高血糖素的活性来增加肝葡萄糖生成率。在饥饿状态下，NIK 敲除小鼠肝异生明显比野生型小鼠低，并且肝异生的两个关键酶磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶和葡萄糖6磷酸脱氢酶表达量降低；在STZ糖尿病模型鼠，由于胰腺β细胞破坏，不能分泌胰岛素，暨在胰岛素缺失的情况下，NIK活性抑制的小鼠血糖仍然得到改善，从而证明NIK不是通过胰岛素发挥作用，在肝特异性高表达NIK的小鼠中，胰高血糖素耐受不良，因此推出NIK通过增加胰高血糖素发挥作用。
http://www.nature.com/nm/journal/v18/n6/fig_tab/nm.2756_F4.html
第四：在肥胖小鼠中NIK介导胰高血糖素的活性增加。在野生型小鼠的肝原代细胞中，在用TNF-α，H2O2，PA刺激后加入胰高血糖素，葡萄糖生成率明显增加，糖异生生产的关键酶表达量也升高；相反，在NIK敲除的小鼠肝原代细胞中，在用TNF-α，H2O2，PA刺激后加入胰高血糖素，葡萄糖生成率明显降低。
http://www.nature.com/nm/journal/v18/n6/fig_tab/nm.2756_F5.html
第五：NIK能磷酸化CREB，并且增加CREB的稳定性。NIK能磷酸化CREB，从而使CREB返素化减少，从而使蛋白稳定性增加。之前有文献报道CREB介导糖异生。
http://www.nature.com/nm/journal/v18/n6/fig_tab/nm.2756_F6.html
总之，肥胖除了与经典的IKK-β–NF-κB1信号通路有关外，还与非经典的NIK–NF-κB2通路有关。NIK通路通过增加胰高血糖素的活性来升高血糖，IKK-β主要是增加胰岛素的抵抗。在肥胖小鼠中，胰高血糖素活性增加和胰岛素抵抗共同导致血糖升高和葡萄糖耐受降低。因此，NIK可能成为一个新的治疗2型糖尿病的靶点。
