内科学年鉴：Dapagliflozin治疗2型糖尿病有效

2012年3月21日——Dapagliflozin是钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)的选择性抑制剂，能改善血糖控制，稳定胰岛素需求，以及在控制欠佳的2型糖尿病患者联合胰岛素治疗时减轻体重而不会增加成人低血糖反应。这些发现由为期48周，多中心，随机，安慰剂对照研究得出，这项研究由来自英国利物浦安特里大学临床科学中心肥胖和内分泌系糖尿病和内分泌研究小组的John Wilding博士及其同事完成，并于三月在内科学年鉴20期发表。

自2008年四月至2009年11月，研究者们评估了808名控制欠佳的2型糖尿病患者（界定范围为糖化血红蛋白[HbA1c]水平≥7.5%且 ≤10.5%），这些患者每天至少予以30 U的胰岛素治疗，同时联用或未用口服降糖药(OAD).随机指定患者每天接受安慰剂或2.5, 5, 或 10 mg dapagliflozin治疗，除此之外患者维持原治疗方案，维持24周，并延长24周。另外一个56周延长期正在进行。

24周实验的最初结果是HbA1c偏离基线的改变。24周和24周延长期间的第二项研究结果包括胰岛素剂量、体重、空腹血糖水平变化。研究者也评估了在48周研究期间的不良反应。

24周后，研究者发现dapagliflozin组平均糖化血红蛋白减少了0.79% - 0.96%，而安慰剂组为0.39%（2.5-mg dapagliflozin组平均差为-0.40% [95%可信区间 [CI], -0.54% 到 -0.25%]，5-mg剂量组为-0.49% [95% CI, -0.65% 到 -0.34%]，以及10-mg组的-0.57% [95% CI, -0.72% 到 -0.42%]）。在后续的48周实验中这一作用持续不变。

此外，干预组的患者与那些安慰剂组相比体重降低较多（2.5-mg组的平均差，-1.35 kg [95% CI, -1.90 到 -0.80 kg]，5-mg组为-1.42 kg [95% CI,-1.97 到-0.88 kg]，10-mg组为-2.04 kg [95% CI, -2.59 to -1.48 kg]）。

胰岛素需求量减少

Dapagliflozin组别患者与安慰剂组相比胰岛素需求量较少（2.5-mg组vs安慰剂比较，平均差为, -7.60 U [95% CI, -10.32 到 -4.87 U], 5-mg 组为-6.28 U [95% CI, -8.99 到 -3.58 U], 以及10-mg 组为-6.82 U [95% CI, -9.56 到 -4.09 U]）。

作者写道“Dapagliflozin,是一种竞争性和高选择性的[SGLT2]抑制剂，减少肾葡萄糖重吸收，增加肾葡萄糖排泄，以剂量依赖的方式降低高血糖。因为dapagliflozin的作用不依赖于胰岛素，它能在使用胰岛素的同时进一步控制血糖。此外，热量的丧失和渗透性利尿都是继发于尿液葡萄糖排泄的增加，可能分别对抗胰岛素相关的体重增加及液体潴留。”

但是，他们也指出，dapagliflozin组患者更易发生不良反应。这些患者比安慰剂组更有可能发生至少一次低血糖事件：“2.5-mg, 5-mg, 及 10-mg dapagliflozin组分别为60.4%, 55.7%, 和 53.6%，而安慰剂组为51.8%”。但是这些事件并没有导致治疗的终止。

也指出dapagliflozin组患者中更易发生泌尿生殖系感染的症状和体征，大多发生于治疗的最初24周。发现这些反应主要发生在女性并且大多数对于正规治疗有效。10-mg dapagliflozin组有两个病人，5-mg dapagliflozin组有2个病人，2.5-mg dapagliflozin组有1个病人因为泌尿生殖系感染而终止治疗。

研究者指出OAD或胰岛素的剂量调整只有在他们确定病人健康的基础上进行调整。若在0-12周空腹血糖浓度高于13.3 mmol/L (>240 mg/dL)，12-24周高于12.2 mmol/L (>220 mg/dL)，25-48周高于9.9 mmol/L (>180 mg/dL)，容许胰岛素剂量的增加少于5 U或少于基线的10%。血糖浓度变化依据研究访问的现场测量读数或在研究访问前7天里至少3次的自我监测读数。在25-48周HbA1c增加量超过8%也容许增加胰岛素剂量。在有效治疗的第一个7天有2次或更多次的自我监测血糖读数为4.4 mmol/L或更低 (≤80 mg/dL)，或在7天后≤3.8 mmol/L (≤70 mg/dL)，胰岛素剂量均降低。

1型糖尿病病人的肌酐清除率低于50 mL/minute/1.73 m2,或测得血清肌酸酐水平高于177 μmol/L (>2 mg/dL)均不予参加此项研究。有不能控制的糖尿病症状的病人或那些服用二甲双胍剂量超过133 μmol/L (男性) 或至少124 μmol/L (女性)的病人，也予排除。所有组别的病人人口学特征相似，平均胰岛素剂量为77.1U，HbA1c平均基线水平为8.53%,和空腹血糖平均基线水平为9.9 mmol/L (177.6 mg/dL)。

研究局限性

作者承认该研究有局限性，包括研究对象以白色人种患者群为主，特定的统计分析用于解释丢失数据，事实上胰岛素剂量没有以滴定达到目标，而且样本量和持续时间不足以评价长期使用dapagliflozin后患癌症的危险性。

尽管研究存在局限性及增加低血糖发生率，Dr. Wilding及其同事发现，dapagliflozin可以治疗控制欠佳的2型糖尿病患者的生活规律，还可以成功的减少HbA1c 水平和体重超过48周。该研究作者推论认为：“这些数据表明dapagliflozin可能为接受胰岛素治疗后血糖控制仍欠佳的2型糖尿病患者，提供一个新的治疗方案选择”。

来自明尼苏达州，罗彻斯特,梅奥大学医学院的Steven A. Smith, MD, 在随后的社论中指出，“虽然SGLT抑制剂可能代表一类用于控制高血糖症和潜在肥胖症的新的药物。对SGLT系统的了解，细胞的葡萄糖转运，及其诱发糖尿的能力成为控制2型糖尿病的一种潜在的选择，这些观点已经经历2个多世纪。”

Dr. Smith指出，这一研究没有清晰地评价dapagliflozin可能有益于存在液体潴留危险性的病人，以及缺乏统计学证据用于评估dapagliflozin与胸部、膀胱肿瘤的可能相关性。对于dapagliflozin的新药上市申请，美国食品与药品管理局(FDA)咨询委员会也提出了关于致癌危险性的担忧。2011年七月FDA投票反对批准，Dr. Smith认为如果没有更多的数据，他们就不能同意批准dapagliflozin。

Dr. Smith指出，还有一个局限性该研究作者没有提出讨论，缺乏关于患者使用dapagliflozin的主观感受的信息。胃肠道不良反应、多尿症、泌尿生殖系统感染对患者健康的影响也不清楚，以及该药物对于对肾功能的远期效果也不明确。

尽管取得了有希望的成果，Dr. Smith推断认为，“事实上，经过2个世纪的研究，我们仍不清楚SGLT2抑制剂在糖尿病人群的适当应用和长期安全性。”

该研究基金由AstraZeneca 和 Bristol-Myers Squibb提供。Dr. Wilding和一个执笔者是AstraZeneca and Bristol-Myers Squibb的顾问医生，4个执笔者是AstraZeneca的雇员。其它作者和撰写社论者显示没有相关的资金联系。