一种控制糖尿病患者血糖的新方法与现有观点相悖

科学日报（2011年9月4日）——人们普遍观察到肥胖引起的增强的低水平炎症会促成2型糖尿病的发生。但与这个长期以来的观念相悖的是，来自波士顿儿童医院的研究者报道称：炎症激发的两种蛋白质，对于保持良好的血糖水平是至关重要的，而且提增强这些蛋白的作用可以在严重肥胖和糖尿病的小鼠中恢复正常血糖。

由儿童医院内分泌科的Umut Ozcan博士领导的这项研究在10月期的《Nature Medicine》杂志上进行了报道，并已于9月4日在线发表。

“这项发现和糖尿病领域的普遍观点是完全相悖的，之前的普遍观点是肥胖症中低水平炎症会引起胰岛素抵抗和2型糖尿病，” Ozcan说：“在过去20多年中，炎症一直被视为是有害的，但事实上它是有益的。”

Ozcan的团队先前发现肥胖症会对内质网（ER）施加应激，内质网是细胞中组装、折叠和发派蛋白质的地方。这个所谓的“ER 应激”会削弱机体对胰岛素的反应，以致不能保持合适的血糖水平，而且它也是肥胖症和2型糖尿病之间关键的连接。去年，Ozcan和他的同事们展示了一种能缓解“ER 应激”的蛋白质，叫做XBP1s，此蛋白不能在肥胖小鼠中发挥作用。今年的早些时候，他们又展示了，人工激活肝脏中的XBP1s可以在肥胖并胰岛素抵抗的2型糖尿病小鼠中恢复正常血糖（瘦小而胰岛素缺乏的1型糖尿病小鼠也可以）。

新的研究展示了一个由炎症信号激发的二级蛋白——p38 MAPK，它能改变XBP1s的化学结构，增强它的作用，如果没有这些改变，XBP1s不能正常地发挥作用来保持正常血糖水平。进一步的研究显示，肥胖小鼠中p38 MAPK的活动水平被降低，而在肝脏中p38 MAPK的再激活能缓解他们的ER应激，增加对胰岛素的敏感性和葡萄糖耐受，并显著降低血糖水平。

同时，研究也暗示不管增加p38 MAPK（尽管它是是一种炎症信号）或者XBP-1的活动水平，都可以作为糖尿病新的治疗选择。

研究还暗示了一种新的理解2型糖尿病的模式，即肥胖可能会干扰细胞对炎症信号反应的能力。“炎症信号通路可能不能以最佳方式来运转，而且对调节炎症的细胞活素也可能存在抵抗，” Ozcan说：“这可能会使本领域的一次思考模式的转换。”

研究者也提到，在使用p38 MAPK抑制剂来治疗炎症疾病，如Crohn's病、牛皮癣和风湿时，可能会存在副作用。“这些治疗手段应该在我们研究结果的背景下进行评估，同时也应考虑一种可能性：XBP1s活动的抑制会降低细胞应对炎性环境的能力。”

本研究是有国家健康研究院和Timothy Murphy基金资助的，它们拨款给了波士顿儿童医院内分泌科。Jaemin Lee博士和Cheng Sun博士是这篇论文的共同第一作者。