传统意义上的糖尿病肾病（DKD）被认为是与糖尿病相关的肾损伤。但是现在DKD做为慢性肾脏疾病（CKD）的一个新的分类系统，其定义扩大到伴有糖尿病的CKD人群，包括传统的以蛋白尿为中心的模型。
糖尿病肾损伤患者应该具有持续性的临床可检测的蛋白尿，并伴有血压（BP）升高和肾小球滤过率（GFR）降低。亚临床型蛋白尿（也称微量白蛋白尿）被认为是DKD蛋白尿增加的自然病程早期阶段，有时也被称为“早期糖尿病肾病（DN）”。
伴有DKD的个体具有显著的终末期肾病（ESRD）风险与心血管发病率和死亡率风险，因此早期诊断、预防和治疗很重要，但是确定患者具有DKD进展倾向，缺乏有效的金标准。
为此，加拿大墨尔本大学、St Vincent 医院内分泌与糖尿病科MacIsaac教授等撰写了一篇综述发表在最近的AJKD杂志上，总结了具有显著预测价值的与DKD发生和发展相关的标志物，包括流行病学、实验性和临床研究中相关的诸多因素。（见表2）
表2 各种DKD标志物的用途
关于DKD进展的研究一般集中的以下三类预后参数上：
（1）蛋白尿的变化；
（2）肌酐水平或GFR的变化；
（3）“硬的肾损伤终点事件”的发生：即由于肾脏疾病和/或ESRD发展导致的死亡；
对于这三类参数，需要注意的是前两个参数对于预后的解释。
该综述讨论了“蛋白尿的变化被认为是肾脏健康预后的一个替代指标”的问题。同时建议，在特定的环境下，血清肌酐水平升高和随后的估算GFR（eGFR）降低可以代表短暂的肾脏灌注或功能变化，但这并不是导致DKD发展的相关因果关系。从实践的角度看，硬的肾损伤终点事件只有在包括高风险患者的大型长期研究中值得考虑。
除了白蛋白尿和GFR，已经建立或潜在的DKD风险标志物还包括：高血糖、高血压、循环肿瘤坏死因子（TNF）受体、高尿酸血症、肾小管损伤标志物、特定的尿液肽和血清胱抑素C。然而，这些标志物都有其局限性，我们依然需要更可靠的风险标志物来确定哪些DKD患者具有发展为ESRD的风险。
DKD的原因包括不可逆的风险因素（年龄、性别、种族、家族史和糖尿病的持续时间）和可改变的风险因素（高血糖、高血压、白蛋白尿、血脂异常和吸烟）。尽管有证据表明DKD有基因易感性和家族聚集性，但是特定基因和DKD指标的关系还需要证实。
近期有研究证明特定基因的变化与不同DKD类型的关系，但是候选基因研究和全基因组关联研究却没能确定1型糖尿病和2型糖尿病家族聚集的主要基因，需要前瞻性的研究进一步调查DKD相关的表观遗传因素。
DKD的致病因素包括高糖血症和易感基因（不可逆因素）；而促进因素则包括高血压、血脂紊乱、胰岛素抵抗、吸烟、促凝血状态、长期糖尿病（不可逆因素）、贫血症、种族（不可逆因素）、性别（不可逆因素）、年龄和白蛋白尿。一旦DKD病程开启，代谢、感染和血液动力学途径将促进病程进展，共同达到最终的一个结果：过度的结缔组织、肾脏纤维化和/或瘢痕形成。
代谢途径的主要后果起源于慢性高血糖症，其可以使蛋白激酶C（PKC）活性增加，多元醇代谢异常，成纤维细胞因子增加（例如TGF-β和CTGF），非酶糖基化（其可以引起肾小球和肾小管糖化），晚期糖基化终末产物（AGE）生成，由此导致活性氧自由基（ROS）生成，ROS与感染途径一起对DKD发生发展具有重要作用。
DKD发展中的血液动力学途径会引起系统和肾小球内高血压。血压升高是由于血管活性系统激活，例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和内皮素系统。值得注意的是，代谢、感染和血液动力学途径可以相互影响，例如，RAAS激活可以促进内皮功能紊乱、感染和TGF-β、CTGF激活。这些途径在后期阶段，会导致结缔组织过多积累、肾脏纤维化或瘢痕形成。（见图1）
图1 糖尿病肾病的生理病理学途径
一、肾小球滤过率（GFR）
GFR是DKD分层的有效指标，DKD的不同阶段GFR的自然变化史见图2。1型糖尿病和血糖控制不良的人群，常可以发现高滤过性。目前还没有高滤过性的统一定义，但是一个通用的方法是将糖耐量正常人群的GFR平均值加上两倍标准差作为GFR的阈值定义为“高滤过性状态”。
图2 糖尿病肾病的临床模式（A：正常-高滤过模式；B：正常-高-正常-高滤过模式；C：正常-高-正常滤过模式；D：持续正常滤过模式）
二、蛋白尿
长久以来，白蛋白尿被用于监测DKD的发生和发展，但是最近观察到微量白蛋白尿（被认为是蛋白尿发展的强烈预示因子）的预测诊断价值有所减弱，有研究显示微量白蛋白尿既不是普遍的也不是敏感而特异的DKD进展标志物，最近有研究质疑之前研究的白蛋白尿与GFR降低的时间顺序相关性。
微量白蛋白尿是DKD白蛋白排泄率（AER）增加的早期阶段。尿白蛋白排泄的亚临床型增加相当于AER为20-200ug/min（30-300mg/d）或白蛋白与肌酐比值（ACR）为男性2.5-35mg/mmol，女性3.5-35mg/mmol。微量白蛋白尿的出现通常被认为是早期肾脏病变，但其也是糖尿病人群微血管和大血管病变的危险因素。最近，有研究显示一些糖尿病个体或GFR降低个体可能其尿液AER并不增加，但现在仍然根据尿液AER和eGFR水平进行DKD分层。
三、高血糖症
在1型糖尿病患者中，GFR早期加速下降是ESRD有效的预测因子，同样在2型糖尿病中，GFR下降常常早于大量白蛋白尿的出现（尽管目前ESRD的预测依据仍然是出现大量白蛋白尿）。
鉴于白蛋白尿与GFR的关系，现在倾向于同时使用两个参数来确定进展期肾脏疾病的发展风险，特别是GFR早期的降低超过60mL/min/1.73m2界限。为了让这个策略的效用最大化，高于正常范围的GFR的评估方法需要改进。
与DKD相关的代谢异常包括：高糖血症、高血压和血脂异常。能导致肾功能降低的糖化血红蛋白（HbA1c）阈值为6.5%（48mmol/mol）。尽管血糖控制目标应该个体化，但是加强血糖控制可以减少大量和微量白蛋白尿的发生，最近证据显示严格的血糖控制可以减缓GFR的降低和ESRD的发展。
四、高血压
高血压是公认的能加速DKD进程的因素，降低血压可以减缓肾功能的降低。在观察性研究中，糖尿病患者血压水平与肾脏和心血管事件有持续相关性，尽管最近的血压强化实验还不能确定减缓肾脏疾病和心血管疾病进展的血压控制目标。血压的周期节律性变化紊乱与肾脏疾病的不良预后相关，可以预测微量蛋白尿、DKD进展和/或死亡风险。
五、血脂异常
血脂异常的作用依然不明确，但是高水平的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和低水平的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与白蛋白尿和GFR降低风险有关，这些指标的改善可以降低白蛋白尿的发生。研究也发现辛伐他汀和非诺贝特具有肾脏保护作用。
六、结构和功能相关标志物
许多肾脏结构和功能相关标志物与DKD的发生和发展相关。DKD进展与肾脏结构变化的关系还不明确，目前肾活检还不能用于判断DKD的进展。然而，肾血管功能标志物可以提供有用的诊断信息。
例如，肾内血管阻力增加和肾外血管功能紊乱与肾脏功能降低有关。内皮功能障碍也与DKD进展有关，非对称二甲基精氨酸（ADMA）是氧化氮主要的内源性抑制因子，最近发现其是一项新颖而重要的DKD进展预测因子。
七、尿液和血清标志物
许多尿液和血清标志物被认为是DKD进展的风险标志物，其中血清尿酸和可溶性TNF受体是最有希望的标志物。尽管尿酸水平升高与微量白蛋白尿的关系还没有确定，但是许多观察性研究显示血清尿酸水平与GFR降低和蛋白尿发展有关。尿酸水平对于DKD预后作用需要进一步的证据，如在风险人群中尿酸水平的升高先于GFR的降低，无肾损伤的糖尿病患者尿酸水平较低。
当前的证据显示血清TNF受体（1型和2型）与ESRD进展独立相关，甚至精度高于白蛋白尿，尽管其机制还不明确。尿液肽含量和特定的CKD273肽是白蛋白尿正常的糖尿病患者发展成为DKD风险的潜在生物标志物。
八、其他新型标志物
其他潜在的DKD风险和进展信号在成为可靠的疾病标志物前，还需要进一步证据支持。候选的标志物包括尿液蛋白绑定的晚期糖基化终末产物（AGEs）、特定的氧化应激标志物和纤维化细胞因子，例如结缔组织生长因子（CTGF）、转化生长因子β（TGF-β）、胱抑素C和脂肪酸结合蛋白家族中的肾小管标志物。新增的标志物包括成纤维细胞生长因子23（FGF-23），尿液IV型胶原蛋白以及循环或尿液微小核糖核酸（microRNA）。
九、遗传标志物
遗传和表观遗传因子可以影响DKD的发生和发展。尽管有证据表明DKD发展的基因易感性，但是很难确定致病基因。DKD的家族聚集性是一个公认的现象。伴有糖尿病的患者比没有糖尿病家族史的患者ESRD风险高5倍。与DKD发生易感性相关的候选基因见下，在这些候选基因中，与RAAS相关的基因研究最为广泛。
（1） 血管紧张素转化酶（ACE）
（2） 血管紧张素原（Ang）
（3） 血管紧张素II受体1型（AT1)
（4） 醛糖还原酶
（5） 载脂蛋白E
（6） 心房利钠肽
（7） 硫酸肝素
（8） 细胞间黏附分子1（ICAM-1）
（9） 基质金属蛋白酶
（10）亚甲金属蛋白酶9（MMP-9）
（11）Na+/H+转换子
（12）氧化氮合成酶
（13）纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）
（14）过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）
（15）4型胶原蛋白
（16）3-肾上腺素能受体
（17）血管内皮生长因子（VEGF）
（18）吞噬和细胞活性因子1（ELMO1）
潜在的DKD风险生物标志物需要进一步研究，风险预测还应该继续关注家族史、吸烟史、绝对的白蛋白排泄率、精确的GFR测量、血糖控制、血压测量和血浆脂质水平。糖尿病患者发展产生DKD，GFR降低到发展成为ESRD，依然很难确定。由于没有DKD诊断和进展的金标准，对于DKD相关标志物的探索很困难。DKD早期风险标志物的探索是临床实践和临床试验的需求。
