下丘脑性肥胖是指下丘脑能量稳态调节系统结构或功能损伤引起的食欲亢进和短期内体重显著增加综合征。是有别于单纯性肥胖的一组临床综合征。由于下丘脑在机体能量稳态调节中的作用复杂，下丘脑性肥胖目前仍是临床治疗中的难点。
复旦大学附属华山医院李益民教授等对下丘脑肥胖的最新临床研究进展进行了综述。
一、病因
1.解剖结构受损
颅咽管瘤、垂体大腺瘤、胶质瘤、脑膜瘤等肿瘤，肉状瘤病、中枢神经系统结核、蛛网膜炎、组织细胞增多症等炎症性疾病，颅脑外伤，以及针对这些疾病的手术、放疗等操作均可直接破坏下丘脑，导致机体能量代谢紊乱。
2.遗传因素
瘦素、瘦素受体、阿片促黑激素皮质素原(POMC)、黑皮质素-4受体或激素原转化酶-1等下丘脑能量调节通路的单基因突变，以及Prader-Willi综合征、Bardet-Biedl综合征、快速起病的肥胖伴下丘脑功能紊乱、低通气及自主神经调节异常综合征等遗传性疾病均可影响下丘脑-垂体靶腺轴功能。
3.药物因素
许多抗精神病药物可改变中枢神经系统5-羟色胺能、多巴胺能、α-肾上腺素能神经递质活性或干扰内源性大麻素、促食欲素、黑素富集激素等神经调质的作用而影响下丘脑能量信号转导，引起体重增加。
二、发病机制
1.下丘脑能量调节通路受损
下丘脑弓状核、室旁核、背内侧核、腹内侧核和外侧区共同参与机体能量稳态调节。
其中，弓状核的POMC/可卡因和安非他明调节转录肽神经元产生的α、β和γ黑素细胞刺激素作用于下丘脑内、外的黑皮质素3型和4型受体可降低摄食、增加能量消耗，而刺鼠相关蛋白/神经肽Y神经元表达的神经肽Y则可促进摄食、降低能量消耗。下丘脑结构受损或POMC、黑皮质素4型受体等单基因突变均可阻断以上通路，破坏机体能量稳态。
2.体液因子在中枢作用异常
高瘦素血症：瘦素是一种重要的脂肪因子，作用于中枢瘦素受体可促进POMC表达、抑制刺鼠相关蛋白/神经肽Y表达，减少摄食量、增加能量消耗。鞍区手术后下丘脑性肥胖患者血浆瘦素水平较单纯性肥胖对照组显著升高，提示下丘脑结构对内源性瘦素不敏感。动物实验亦证实瘦素无反应性是下丘脑结构受损小鼠食欲亢进和肥胖的关键原因。
高胰岛素血症：胰岛素除了对肝脏、脂肪、骨骼肌等外周组织的直接作用外，亦可作用于中枢神经系统调节摄食行为和能量代谢。和单纯性肥胖对照组相比，下丘脑性肥胖患者在口服75 g葡萄糖耐量试验后胰岛素反应性升高幅度更大。一方面提示胰岛素分泌的调节异常，另一方面提示下丘脑对胰岛素的反应性下降。
高Ghrelin血症：Ghrelin是由胃肠道P/D1细胞分泌的氨基酸类激素，可作用于下丘脑弓状核刺激神经肽Y神经元的表达而促进摄食。Prader-Willi综合征患者血浆Ghrelin水平明显升高，并与食欲亢进和肥胖表型有关。然而，目前文献报道下丘脑结构损伤患者Ghrelin水平并不升高。
3.自主神经功能异常
交感神经活性下降：交感神经介导下丘脑对产热、能量消耗、脂肪动员的调节。109例儿童颅咽管瘤患者中，下丘脑受累者较未受累者体重指数显著升高，而尿儿茶酚胺代谢产物和体力活动评分显著下降，提示下丘脑受累者交感活性下降与肥胖、体力活动减少相关。
迷走神经活性增加：中枢迷走神经输出信号可通过调节胰腺激素分泌，影响外周能量代谢。下丘脑受损后迷走神经活性增强是导致高胰岛素血症的主要机制之一，而迷走神经切除术可防止下丘脑性肥胖大鼠模型发生肥胖和高胰岛素血症。
三、临床表现
1.食欲亢进
颅咽管瘤术后患者可发生难以自制的摄食增多，并表现出异常摄食行为，如偷窃食物或偷窃钱财以换取食物等。Prader-Willi综合征患者则表现为早发食欲亢进、对食物的兴趣异常提高及饱腹感减退。
2.能量消耗下降
丘脑受累的颅咽管瘤患者、瘦素缺乏患者、Bardet-Biedl综合征及Prader-Willi综合征患者体力活动量明显下降，其中颅咽管瘤患者下丘脑受累程度越重，体力活动评分越低。
3.体重迅速增加
下丘脑性肥胖患者体重增加常于下丘脑受损后突然开始，并迅速到达高峰。研究发现，儿童颅咽管瘤术后前6个月体重指数快速增加，随后进入体重稳定阶段，延长随访至术后10年体重指数无下降。成人颅咽管瘤患者严重肥胖均发生于术后1年内。
4.内分泌功能改变
下丘脑性肥胖患者常伴不同程度下丘脑-垂体功能减退。单基因性遗传病患者常伴选择性下丘脑功能减退，如瘦素缺乏患者伴低促性腺激素性性腺功能减退，瘦素受体缺乏患者表现为低促性腺激素性性腺功能减退、生长激素缺乏及中枢性甲状腺功能减退症。Prader-Willi综合征患者亦表现为低促性腺激素性性腺功能减退及生长激素缺乏。
5.代谢改变
下丘脑性肥胖患者常伴糖、脂、血压等多种代谢改变。某些下丘脑受损患者还可表现为嗜睡、体温调节异常、易怒、行为障碍及性格改变等。
四、治疗
1.生活方式干预
健康饮食、积极进行体育锻炼等。
2.生长抑素类似物
研究表明使用奥曲肽治疗可显著降低胰岛素、瘦素及Ghrelin水平，但对体重和食欲无明显影响。
3.拟交感活性药物
回顾性研究发现下丘脑性肥胖患者接受右旋安非他明治疗后体重保持稳定或下降，同时嗜睡症状得到改善。
4.三碘甲状腺原氨酸
下丘脑性肥胖患者多伴有中枢性甲状腺功能减退症，需要左旋甲状腺素片替代治疗，然而，额外的三碘甲状腺原氨酸治疗还有助于减轻体重。
5.瘦素
先天性瘦素缺乏患者重组瘦素替代治疗可持续抑制摄食、增加体力活动和降低体重，还有利于患者青春期发育。
6.胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)类似物
GLP-1可通过迷走传人神经将饱感信号传递至中枢，或直接作用于下丘脑、脑干等部位的受体，抑制食欲、减轻体重。
7.减重药物
5-羟色胺或去甲肾上腺素再摄取抑制剂作为辅助减重药可以降低食欲、减轻体重。然而，目前文献报道氟西汀和氟苯丙氨胺用于下丘脑性肥胖患者不能有效减轻体重。
8.减重手术
应用腹腔镜改良胃束袋术治疗下丘脑性肥胖患者，术后随访，所有患者体重指数均下降或保持稳定。且胃旁路术体重下降幅度大于其他术式。
下丘脑性肥胖是有别于单纯性肥胖的一组临床综合征。由于下丘脑在机体能量稳态调节中的作用复杂，下丘脑性肥胖目前仍是临床治疗的难点，病例报道有效的药物及减重手术的疗效有待进一步验证。
