ADA2016:班廷奖是如何炼成的?研究思路全程攻略!

2016-06-15 19:20 来源:丁香园 作者:shell
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2016 年 ADA 的班廷奖(Banting Medal)颁给了 Barbara B. Kahn 教授,以表彰其在脂肪组织与糖尿病关联机制方面的研究成果。Kahn 教授演讲中透射出的坚毅、敏锐、还有一份感动,让人印象深刻。


Kahn 教授在 14 岁时被诊断为 1 型糖尿病,从那时起她便希望探究有关胰岛素和糖尿病的所有问题。师出 Sam Cushman 教授 和 Jeff Flier 教授,Kahn   教授已站在高高的起点。而以色列女执事医学中心(Beth Israel Deaconess Medical Center)安静的研究环境和完善的研究团队为长期研究提供了生长土壤。


Kahn 教授自 1990 年首次用基因敲入小鼠对葡萄糖转运体-4(GLUT4)进行研究,至阐明 GLUT4 与糖尿病的关联机制,已过 20 余年。通过现有研究发现问题,基于问题提出新的假设,再通过新的研究验证假设,如此不断向前。不禁让人感概,学者之风理当如此。


笔者惶恐,对 Kahn 教授 20 余年来的研究思路进行了梳理,以供学者们参考,不准确的地方还望批评指正。


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总设想:肥胖与胰岛素抵抗和 2 型糖尿病是如何关联的?白色脂肪组织是否调控着整个人体的代谢?


支路一:1995 年 Jeff Friedman 发现了由脂肪组织分泌的激素——瘦素,并发现瘦素可以调节人体的饮食摄入及体重。


问题 1. 瘦素是通过何种途径调节人体能量平衡的?是否通过葡萄糖转运体发挥作用?


验证:瘦素是通过激活信号通路起作用,而不是葡萄糖转运体。瘦素可通过直接激活 AMP 激酶(AMPK)调节骨骼肌的脂肪酸氧化(15 分钟起效),使脂肪酸氧化增强;也可通过下丘脑交感神经系统间接激活肌肉组织 AMPK 活性(6 小时起效)。

问题 2. AMPK 是否也参与瘦素对人体饮食摄入和体重的影响过程?


验证:瘦素可通过抑制弓状束和下丘脑室旁核 α2 AMPK 的活跃度,进而调节饮食摄入,影响体重。

结论:有充分的证据表明,脂肪组织来源的分子可通过细胞通路影响整个人体功能。

支路二:1990 年之前的研究发现,葡萄糖转运体-4(GLUT4)在肥胖和糖尿病患者脂肪组织中的表达下降,但在肌肉组织中的表达未受影响。

假设 1:若将脂肪组织 GLUT4 基因敲除,是否会导致胰岛素抵抗?

验证:GLUT4 基因敲除小鼠的整个身体首先出现胰岛素抵抗,随后肌肉和肝脏也出现胰岛素抵抗,糖尿病风险升高。

在人体中的研究结果:GLUT4 在人体脂肪组织中的含量与胰岛素抵抗呈明显正相关,GLUT4 水平的下降可作为 2 型糖尿病的早期预测因子。

假设 2:GLUT4 在脂肪组织中的过度表达是否会提高胰岛素敏感性?

验证:在小鼠模型中发现,GLUT4 在脂肪组织中的过度表达降低空腹血糖水平,提高了小鼠对葡萄糖的耐受性。

假设 1 的深入探究


问题 1:脂肪细胞中的 GLUT4 是通过什么分子机制导致胰岛素抵抗的?

验证:通过基因测序发现了 GLUT4 依赖性基因,编码视黄醇结合蛋白-4(RBP4)。

另外,在人体中的研究发现:RBP4 在胰岛素抵抗人群中的血清浓度升高,甚至在疾病表现之前便已有升高;许多提升胰岛素抵抗的治疗措施可降低血清 RBP4 浓度,如饮食控制减肥、减肥手术、运动、促胰岛素敏感性药物。

问题 2:RBP4 与胰岛素抵抗有什么样的关系?RBP4 是糖尿病的标记物,还是导致胰岛素抵抗的原因?

验证:小鼠模型中发现,降低血清中 RBP4 水平可有效减少胰岛素抵抗,可预防或治疗 2 型糖尿病。人体研究发现,血清中 RBP4 水平与胰岛素敏感性呈反比关系。另外,血清 RBP4 水平还与代谢综合征的多种因素相关,如 HDL 水平、高血压、肥胖、脂肪分布、炎症等。  

问题 3:RBP4 引起胰岛素抵抗的机制是什么?是否通过脂肪组织炎症介导?(该假设基于既往研究发现 RBP4 的升高与血清和脂肪内炎症标记物的升高相关)

验证:RBP4 通过介导脂肪内多种细胞因子(IL6、TNF 等),损伤胰岛素信号通路,进而增加糖尿病风险。

问题 4:RBP4 的炎症激发作用是否「足以」引起胰岛素抵抗?

验证:RBP4 激活的脂肪组织内抗原提呈细胞(树突细胞)足以引起正常小鼠的炎性反应,并导致胰岛素抵抗。

问题 5:在 RBP4 升高的环境中,阻断抗原提呈过程是否可以改善脂肪组织的炎性反应和胰岛素抵抗?

验证:使用一种治疗免疫疾病的药物可成功阻断抗原提呈,降低 RBP4 介导的炎性反应,并恢复胰岛素敏感性。

假设 2 的深入探究


问题 1:脂肪组织中 GLUT4 的过度表达,在提高葡萄糖耐受性的同时还发生了什么?

验证:GLUT4 在脂肪组织过度表达的小鼠具有较高的葡萄糖耐受性,同时变成了「胖子」;另外,该类小鼠脂肪组织的脂肪酸合成明显增强。

问题 2:以上结果说明,肥胖并不一定导致胰岛素抵抗和葡萄糖耐受问题。是什么保护了「胖子」?

验证:脂肪组织中升高的葡萄糖转运体,通过糖反应元件结合蛋白(ChREBP)介导葡萄糖进行脂肪酸合成,进而增强了胰岛素敏感性。

问题 3:这种具有代谢保护作用的神奇脂肪酸是什么东东?

验证:通过非定向脂质组学分析(untargeted lipidomic analysis)发现了一个新的脂质家族,是 FAHFAs(fatty acid esters of hydroxy fatty acids)的一个分支。

问题 4:这种新型脂质都有哪些生物学作用?

验证:新型脂质可以改善高脂饮食小鼠的葡萄糖耐受性,增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌,诱导肠道内分泌细胞分泌 GLP-1,增强胰岛素激发的葡萄糖转运。另外,使用该新型脂质对小鼠进行长期治疗,可改善胰岛素敏感性。

问题 5:新型脂质是通过特殊受体发挥生物学作用吗?

验证:GPR 120 受体介导了脂肪细胞中,新型脂质对胰岛素激发葡萄糖摄取功能的增强作用。

问题 6:有数据显示 GPR 120 可能同时介导了抗炎性反应,这类新型脂质具有抗炎作用吗?

验证:新型脂质降低了高脂饮食小鼠脂肪组织的炎性反应;新型脂质可降低结肠炎的先天和后天免疫系统,用于治疗溃疡性结肠炎。

问题 7:新型脂质在人体是如何代谢的?

验证:新型脂质通过羧基酯脂肪酶(CEL)水解,CEL 是小鼠胰腺中的主要降解酶。

结语:基础研究向临床应用的转化一直是领域内关注的热点,也是难点。而 Kahn 教授对脂肪组织与 2 型糖尿病作用机制的层层深入研究,为临床药物研发提供了多个作用靶点。

编辑: 张开平

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