众所周知，糖尿病与肥胖是相互关联的。肥胖，尤其是腹部肥胖能加速糖尿病和心血管疾病进程，也与多种并发症相关。因此，降低体重是 2 型糖尿病治疗的一个主要目标。
比利时安特卫普大学医院的 Gaal 教授总结了现有的药物治疗对于血糖控制和降低体重所具有的潜在益处，文章近期发表在 Diabetes Care 杂志上。
降糖药物
2 型糖尿病的药物治疗不仅减少尿糖，还能降低血糖。患者基线特征与治疗类型均能预测体重增加程度。
表 1. 增加体重的预测因素-患者基线特征 
表 2. 与增加体重相关的降糖药
注：多数胰岛素都与体重增加相关，但地特胰岛素注射剂却能降低体重
1. 胰岛素
研究发现，患者使用胰岛素后体重明显增加，但其机制复杂多样，尚不清楚。皮下注射能绕过肝对胰岛素的转化，导致外周组织利用胰岛素发生异常，这可能扰乱体重调节的自我平衡。
其中一项对比性研究发现，相比腹腔注射，皮下胰岛素能明显增加体重。
科研表明，胰岛素能作用于中枢神经系统，调节饱感信号，抑制食欲，还能抑制脂肪生成和分解，但对静息代谢率的影响却有限。同时，低血糖也是促进因素，因为低血糖小鼠模型能增强食欲与卡路里的消耗。而患者为了避免低血糖发生，也会补偿性暴饮暴食。
2. 磺脲类
相比胰岛素，磺脲类药物（如胰岛素促泌剂）仅最小化增加体重，其机制与胰岛素类似。使用磺脲类药物后，胰岛素分泌可持续数小时，会增加低血糖风险，导致患者补偿性暴饮暴食。同时，磺脲类药物也能减少尿糖。
3. 噻唑烷二酮类药物
噻唑烷二酮（TZD）能通过增强外周组织的过氧化物酶体受体激活剂γ（PPAR-γ）来增强葡萄糖摄取，而 PPAR-γ还能诱发脂联素增加，减少前脂肪细胞的分化，尽管后者对胰岛素更为敏感。另外，增强食欲和保水性可能也是原因之一。然而， TZD 不仅能增加体脂，还能改变脂肪分布，从内脏移向皮下，这能改善肝脏和外周组织对胰岛素的敏感性。
表 3. 降糖药与体重的关系
在传统降糖药中，二甲双胍是唯一不改变体重的药物，甚至能轻度降低体重。
4. GLP-1 受体激动剂
GLP 是一种肠道分泌的内源性肽激素，能增加营养吸收。GLP-1 促胰岛素作用不受血糖影响，与低血糖无关，是通过 GLP-1 受体结合而发挥作用，促使胰岛素分泌。因此，GLP-1/GLP-1R 信号能增强 β 细胞敏感性，也能抑制α细胞分泌胰高血糖素。
此外，GLP-1 能产生胰腺外效应，例如减少肝糖生成，抑制胃排空。GLP-1 能作用于下丘脑产生饱感。而 GLP-1 受体激动剂作用于多种组织产生不同效应，从而降低血糖和体重。
艾塞那肽和利拉鲁肽是第一代 GLP-1 受体激动剂。一项随机试验的 meta 分析表明，使用艾塞那肽（每天 1 次或每天 2 次）后，与基线相比，HbA1c 总体降低 1.1%。然而，临床医生需同时考虑到人群差异性。研究表明，相比其他药物，每天 1 次服用艾塞那肽后，体重降低 2.67 kg。恶心、呕吐等胃肠副作用少见，且多为轻中度，较短暂。此外，体重降低与胃肠不良反应（AEs）无关。
利拉鲁肽与艾塞那肽作用相似。研究表明，每天 1 次 1.8 mg 口服后，HbA1c 降低 1.18%，体重减少 3.24 kg。同时，患者可耐受，常见 AEs 为胃肠。此外，与艾塞那肽相比，利拉鲁肽发生胃肠 AEs 较快，但低血糖较少，可能是同时服用二甲双胍而致。
美国食品药监局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）认为，GLP-1R 激动剂耐受性好，使用较安全，但可导致急性胰腺炎。其中机制尚不清楚。
GLP-1R 受体激动剂包括艾塞那肽、利拉鲁肽等，而利西拉来和阿必鲁肽在欧洲获得批准上市，阿必鲁肽和度拉糖肽则在美国批准上市。此外，semaglutide 和艾塞那肽缓释片（每月 1 次或每年 1 次的配方）也在进行临床试验。
5. 钠葡萄糖共转运体 2 抑制剂
2 型糖尿病患者的肾小球近端小管分泌 SGLT2 增加，增加肾对葡萄糖的重吸收，最终加剧糖尿病恶化。因此，SGLT2 抑制剂主要通过增加尿糖来降低血糖。
一项对 10 例临床试验（RCT）的 meta 分析表明，每天 1-50 mg 的达格列嗪能降低 HbA1c 0.53%，且单独治疗效果更好。同时，达格列嗪能降低体重约 1.63 kg，可通过减少体脂、内脏和皮下脂肪来达到。须注意的是。达格列嗪与磺脲类或胰岛素联合治疗时，低血糖发生率明显升高。
其它不良反应包括轻度尿道和生殖道感染。
多项研究表明，卡那列嗪（每天 100 或 300 mg）治疗能明显降低 HbA1c；在 26 周后，分别减少 0.77% 和 1.03%。卡那列嗪降低体重具有剂量相关性，100 mg 与 300 mg 分别为：26 周 2.2%、3.3%，52 周 3.3%、4.4%。此外，卡那列嗪（50-300 mg）同样可用于非糖尿病的肥胖人群。总的来说，卡那列嗪治疗 26 周，低血糖发生率较低，轻度生殖道和尿道感染（UTIs）发生率较高。
与单一治疗相比，SGLT2 抑制剂联合其他药（如二甲双胍、胰岛素、磺脲类、TZD）能明显降低 HbA1c，分别为：达格列嗪（1-50 mg）0.73%，卡那列嗪（50-300 mg）0.97%；而体重则总体降低 0.59 kg。此外，联合治疗时，达格列嗪和卡那列嗪明显增加生殖道感染，但达格列嗪还能增加尿道感染（UTI）。然而，与对照组相比，联合组发生低血糖无明显差异。
2014 年美国 FDA 和 EMA 批准 Empagliflozin 上市，该药能改善 2 型糖尿病患者的血糖控制，在单独与联合治疗时，Empagliflozin 均能明显降低 HbA1c 和体重。
一项对 10 例临床试验（RCT）的 meta 分析表明，10 mg 和 25 mg Empagliflozin 分别能降低 HbA1c 0.62%、0.66%，而低血糖发生率与对照组无差别，体重降低分别为 1.85 kg 和 1.84 kg。同时，生殖道感染发生率增加。
此外，其它 SGLT2 抑制剂如 ipragliflozin、tofogliflozin 都在临床试验中。
6. 普兰林肽
醋酸普兰林肽是一种人工合成的糊精，能降低糖尿病患者的 HbA1c 和体重。一项 meta 分析表明，普兰林肽能显著降低 HbA1c，呈时间依赖性，12-52 周分别为 0.3%、0.42%。同时，体重能降低 2.57 kg，但存在部分异质性。常见不良反应是轻-中度恶心，多短暂，而低血糖发生率则各研究不一。
抗肥胖症的药物
美国主要的抗肥胖药物包括 5 种：奥利斯特、氯卡色林、芬特明联合托吡酯、纳曲酮联合安非他酮、利拉鲁肽（3.0 mg）。
表 4. 现有的减肥药物 
1. 奥利斯特
奥利斯特适用于肥胖治疗，包括体重降低与维持。作用机制是抑制胃肠脂肪酶，减少饮食脂肪的吸收。在一项对非糖尿病肥胖患者为期 4 年的研究，奥利斯特联合生活干预能明显降低体重达 5.8 kg，而生活干预组仅为 3.0 kg；同时能显著降低 2 型糖尿病的发病率，为 37.3%。
此外，奥利斯特能降低糖尿病患者的体重。研究表明，每天 3 次 120 mg 奥利斯特联合降热量饮食与体重管理治疗 52 周后，T2DM 伴肥胖患者体重降低 5.0%，HbA1c 降低 1.1%，而对照组分别为 1.8%、0.2%。
奥利斯特能改善血糖控制，不受体重降低的影响，其机制可能是改善了胰岛素敏感性，减少饮食脂肪的吸收，减少餐后血浆的非脂化脂肪酸，减少内脏脂肪组织，刺激 GLP-1 分泌。
奥利斯特耐受性较好，常见不良反应 AEs，但多数为轻中度。
2. 氯卡色林
氯卡色林是慢性肥胖症的辅助治疗，是 5-羟色胺 2C 受体（5 HT2C）的选择性小分子抑制剂，能调节饱腹感、摄食、糖耐量及肝胰岛素敏感性，适用于患者 BMI ≥ 30 kg/m2，或 ≥ 27 kg/m2，且同时出现 1 个以上的肥胖相关并发症，如高血压、高血脂、2 型糖尿病等。
研究发现，氯卡色林治疗非糖尿病肥胖患者 1 年后能降低体重 5.81%，对照组仅为 2.16%。而一项为期 3 年的研究表明，氯卡色林治疗 2 型糖尿病患者（同时服用二甲双胍或磺脲）52 周后体重明显降低，每天 2 次为 4.5%、每天 1 次为 5.0%，而对照组仅为 1.5%。此外，HbA1c 也明显降低。低血糖发生率稍有增加，但严重低血糖并未见报道。未见抑郁、自杀倾向、超声可见的心脏瓣膜疾病。常见 AEs 包括：头痛、后背痛、鼻咽炎、恶心。
3. 芬特明联合托吡酯
芬特明是一类去甲肾上腺素及多巴胺释放剂，对短期肥胖具有一定疗效。
一项研究评估芬特明 7.5 mg 联合托吡酯 46.0 mg（PHEN7.5/TPM46.0）与芬特明 15.0 mg 联合托吡酯 92.0 mg（PHEN15.0/TPM92.0）治疗肥胖患者 52 周的疗效，发现其中 2 型糖尿病亚群体重降低分别为 6.8% 和 8.8%，对照组仅为 1.9%。此外，实验组 HbA1c 明显降低，为 0.4%。
芬特明联合托吡酯治疗的耐受性好，常见 AEs 包括：便秘、感觉异常和口干。但美国 FDA 提醒，妊娠期前 3 个月的妇女服用芬特明联合托吡酯可能会增加唇腭裂风险。
4. 纳曲酮缓释剂联合安非他酮
纳曲酮是一种阿片受体拮抗剂，而安非他酮是去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂。两者的联合治疗能增加阿黑皮素原（POMC）神经元活性，可能产生厌食。
研究表明，NB 联合治疗能明显降低 HbA1c，为 0.6%，且体重降低 5.0%，而对照组仅为 0.1%、1.8%。常见不良反应包括：恶心、便秘、呕吐，但未见抑郁、自杀倾向或低血糖。作为一种新型药物方法，NB 仍需进一步评估其对心血管结局的影响。
5. 利拉鲁肽
研究发现，利拉鲁肽治疗 20 周后，消减对照组，治疗组体重降低 4.4 kg。进一步研究表明，利拉鲁肽 3.0 mg 治疗 1 年后患者体重降低 5.8 kg，而 2.4/3.0 kg 治疗 2 年后则为 7.8 kg。
常见 AEs 包括胃肠道反应，与 GLP-1R 拮抗剂生理效应一致。2014 年美国 FDA 批准利拉鲁肽上市，而欧洲 EMA 尚在评估中。
三、肥胖治疗的未来展望
表 5. 未来展望
