长期以来，国内使用的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）制剂多数依赖进口，治疗成本较高。利拉鲁肽生物类似药——利鲁平®已于 2023 年 3 月 28 日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，成为首款国产利拉鲁肽注射液。2023 年 5 月 11 日，山东省泗水县人民医院开出了华东医药利拉鲁肽注射液产品——利鲁平®在国内的首张处方（图1），率先破局，为我国 2 型糖尿病（T2DM）患者带来了可及的治疗新选择。
图1 山东省泗水县人民医院开出国产利拉鲁肽注射液首张处方
那么，GLP-1RA 在 T2DM 的治疗中具有怎样的地位？国产利拉鲁肽生物类似药，其在药代动力学、疗效上与原研药是否存在差异？
比肩原研，国产利拉鲁肽实力硬核
GLP‐1RA 依据药代动力学分为短效和长效制剂，其中长效制剂利拉鲁肽与人 GLP‐1 氨基酸序列同源性高达 97%[1,2]，具有良好的疗效和安全性。
LEAD 系列研究表明，利拉鲁肽联合磺脲类、二甲双胍及噻唑烷二酮类等药物时，可强效降低糖化血红蛋白（HbA1c），最高达1.6%（图 2）[3-8]。利拉鲁肽葡萄糖浓度依赖性降糖，低血糖发生少，胃肠道不适随着用药时间延长逐渐耐受[5,8]，且治疗 2 年期间可持续减重、缩小腰围[9]。在心肾获益方面，利拉鲁肽治疗 3.5 年显著降低 T2DM 主要不良心血管事件（MACE）风险达 13%，降低肾脏事件（新发持续大量白蛋白尿、血清肌酐倍增、需要连续肾脏替代治疗、肾源性死亡）风险达 22%（图 3）[10,11]。
图 2 利拉鲁肽强效降低 T2DM 患者 HbA1c
图 3 利拉鲁肽治疗 3.5 年显著降低心肾事件风险
那么，国产利拉鲁肽与原研药相较如何？I 期和 III 期研究结果表明，二者药代动力学相似和临床等效。基于研究结果，国产利拉鲁肽注射液获批上市，适用于成人 T2DM 患者控制血糖：适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合使用；并适用于降低伴有心血管疾病的 T2DM 成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险[12]。
「一箭多雕」，GLP-1RA 推动 T2DM 管理进步
从病理生理机制看，肠促胰素效应减弱、胰高血糖素分泌增加、食欲增强、肌肉组织摄糖减少等是 T2DM 发病的重要机制[13]。从临床现状来看，在我国，糖尿病的控制达标率低，仅为 49.2%[1]。与此同时，糖尿病人群发生心血管疾病（CVD）的风险约为非糖尿病人群的 2.5 倍[14]，且合并高血压、血脂异常等危险因素[1]；糖尿病人群慢性肾脏病（CKD）死亡风险为非糖尿病人群的 13.1倍，CKD 占中国糖尿病人群总死因的 5.2%[14]，总体防控形势严峻。
总的来说，对于 T2DM 患者，从发病机制到满足临床需求，GLP-1RA 可谓「一箭多雕」。GLP‐1RA 通过激活胰高血糖素样肽-1（GLP‐1）受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用，并可抑制胃排空，抑制食欲[1]。GLP‐1RA 可有效降低血糖，能部分恢复胰岛 β 细胞功能，降低体重，改善血脂谱及降低血压[1]。
包括全球 56004 例患者的 7 项大型临床研究荟萃分析显示，GLP‐1RA 可降低 3P‐MACE（心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中复合事件）12%，减少肾脏复合终点（新发大量蛋白尿、肾小球滤过率下降30%、进展至终末期肾病或肾脏疾病导致死亡）17%，且未观察到严重低血糖、胰腺癌及胰腺炎风险增加[1]。
2020 年中华医学会糖尿病分会指南及 2023 年美国糖尿病协会糖尿病指南均建议，对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病或其危险因素，或 CKD 的 T2DM 患者，都可选择 GLP-1RA 作为治疗方案[1,15]。
总结
糖尿病患者数量不断增长，他们面临着血糖、体重、心肾疾病管理等难题。GLP-1RA 有效降低血糖和体重，改善心血管危险因素，降低心肾疾病发生风险，推动 T2DM 管理进步，受到国内外指南一致推荐。研究证实，国产与原研利拉鲁肽具有生物等效性和临床等效性，前者价格也更加亲民，其首张处方的开具，标志着中国 T2DM 患者有了更多可及性治疗选择。
参考文献
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