本文介绍1例病史16年的老年糖尿病患者的治疗经过。患者逐渐出现双下肢对称性重度水肿，伴消瘦、四肢麻木及刺痛感。既往高血压病史，但血压逐渐自行降至正常。心脏查体及四肢浅感觉异常。实验室检查提示尿蛋白阳性，低蛋白血症，心电图异常。
本文旨在分析本例患者的临床特点，分析及解答本例临床诊疗过程中存在的疑问。最终根据患者的临床表现和各项检查中的蛛丝马迹，寻找隐藏在糖尿病后真正的病因，希望对未来的临床工作有所启示，现报告如下。
病例资料
一、治疗经过
患者男性，73岁，主因"发现血糖升高16年，消瘦1年，双下肢水肿5个月"于2012年5月3 日入院。患者16年前体检发现血糖升高，空腹血糖17～18 mmol／L，餐后血糖22 mmol／L，当时被诊断为2型糖尿病。予磺脲类药物口服，空腹血糖在8 mmoL／L，餐后12 mmol／L左右。11年前改为二甲双胍0．5 g每日 3次，阿卡波糖50 mg每日3次，血糖控制尚可，并根据血糖调整用药剂量，1年前不服药空腹血糖4 mmol／L，餐后5～6 mmol／L。遂停用口服降糖药。
同期患者无明显诱因消瘦，1年来体重下降约20 kg，伴四肢麻木、刺痛，间断出现四肢发凉、间歇性跛行、头晕、一过性黑噱，予以理疗、甲钴胺、维生素B1等营养神经治疗，症状未明显好转。
5个月前无明显诱因出现双下肢水肿，于外院就诊，住院期间查白蛋白<30 g／L，血肌酐95．6 μmol／L，24 h尿蛋白定量(UTP)0．986 g，诊断为糖尿病肾病Ⅳ期；外院肌电图检查：双下肢神经受损。颈血管、双下肢血管超声：双下肢动脉粥样硬化。后患者要求出院，未进一步诊治。
逐渐出现水肿进行性加重，阴囊、双下肢重度水肿，为进一步治疗收入本院。发病以来，患者无口干、光过敏、雷诺现象，食欲较前减退，睡眠不佳，无夜间憋醒，偶有便秘与腹泻交替症状，尿量无明显减少，体重如前述。
既往史：20年前行左甲状腺结节切除术，病理不详。患高血压10年，应用药物治疗，现停药后血压100／60 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)。有前列腺增生病史，未予特殊治疗。对磺胺类药物过敏，表现为皮疹。
入院体检：体温36．2℃，脉搏84次／min，呼吸15次／min，血压110／70 mm Hg，体质指数(BMI)23．3 kg／m2。消瘦，双颌下可触及2枚直径3 cm淋巴结，质软，边界清，舌体偏大，颈部可见手术瘢痕，心界不大，心率84次／min，心尖部听诊3／6级收缩期粗糙杂音，心音低钝，移动性浊音(±)，阴囊、双下肢重度可凹性水肿，温度觉丧失，震动觉存在。双巴宾斯基征阴性。
10 g尼龙丝试验阴性。初步诊断：2型糖尿病、糖尿病大血管病变(颈动脉、双下肢动脉)、糖尿病肾病Ⅳ期、糖尿病周围神经病变、糖尿病植物神经病变、水肿原因待查、消瘦原因待查、甲状腺结节术后。
入院实验室检查：血常规：白细胞：4．5 × 109／L，血红蛋白：116 g／L，血小板：136 ×109／L，中性粒细胞：53．5％；血液生化：白蛋白：24．7 g／L，钠尿肽：1926 ng／L，血肌酐：95-98 μmol／L，肌酸激酶同工酶(心肌型)：5μg／L，肌钙蛋白I：0．07 μg／L，尿素氮：9．53 mmol／L；肌酐清除率(CCr)：60．04ml／min；红细胞沉降率：63 mm／1h；心电图：I。房室传导阻滞，肢导低电压，V3-6导联ST段压低0．1 mV；尿常规：尿蛋白++，红细胞(-)，尿糖(-)，酮体(-)。
二、治疗疑问及解释
1．患者既往明确诊断为2型糖尿病，现已停降糖药，血糖正常，如何解释?
入院后查糖化血红蛋白(HbAlc)5．1％，考虑患者停药后血糖正常原因：(1)肾上腺皮质功能不全：皮质醇及促肾上腺皮质激素(ACTH)未见异常。(2)生长激素缺乏：生长激素未见异常。(3)合并其他肝肾疾病：丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)正常，血肌酐：95-98 μmol／L，尿素氮：9．53 mmol／L，CCr60．04 ml／min，轻度下降，不支持。(4)无降糖药物使用。(5)考虑是否由体重明显下降所致可能性大。
2．患者存在尿蛋白、水肿，是否存在糖尿病肾病?
低蛋白血症是否为糖尿病。肾病所致?糖尿病患者出现蛋白尿，需考虑糖尿病。肾病、出现其他非糖尿病肾病、糖尿病肾病合并其他非糖尿病肾病可能。若患者出现以下情况应考虑存在非糖尿病肾病：糖尿病病程<5年；肾小球源性血尿突出；大量尿蛋白但血压正常；急性肾损伤或急性起病的肾病综合征；出现显性蛋白尿，血压正常、无器官损害。结合本患者，糖尿病病史16年，曾出现高血压。
入院查尿蛋白定量：1．67 g／d(<0．15 g／d)，肾早期损伤指标：尿微量白蛋白(MA)：2000 ms／L，尿转铁蛋白(TRU)：139 mg／L，N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)：88 U／L，尿微量白蛋白与尿肌酐比值(MA／UCREA)：1479 ms／g(<30 mg／g)，尿中无有形成分。因病情较重未能行眼底检查。综上，考虑糖尿病肾病Ⅳ期可能性较大。但患者存在低蛋白血症，不能以糖尿病肾病解释。
3．患者消瘦，能否以糖尿病解释?
糖尿病典型症状为"三多一少"。但本例尿糖阴性，不能解释患者体重下降。结合其低蛋白血症、血沉增快、轻度贫血，考虑患者存在慢性消耗性疾病，如肿瘤可能。
完善相关检查：胸部X线片、腹部B超均无异常发现，血免疫固定电泳可见单克隆IgG λ条带，尿免疫固定电泳阴性；尿轻链定量：轻链K：3．84 mg／L(<18 mg／L)，轻链λ：<5 mg／L，尿蛋白电泳：白蛋白89．4％，大分子蛋白19．6％，抗中性粒细胞胞质抗体、抗核抗体(-)，结核菌素试验(-)。
超声心动图：左房扩大，室壁回声异常，左室射血分数(LVEF)：60％；左、右室壁增厚，舒张功能减低。房间隔缺损，心脏淀粉样变不除外。腹壁脂肪活检：腹壁及皮下组织，特殊蛋白染色，刚果红染色(+)，符合淀粉样变性病变。
根据淀粉样变诊断标准：原因不明的器官肿大和(或)器官功能不全；血和(或)尿中有单克隆免疫球蛋白轻链存在；活体组织病理检查刚果红染色证实为淀粉样变性并经免疫组化检查证实为λ链或K链(必要条件)。
淀粉样变指淀粉样物质在体内各脏器细胞间的沉积，致使受累脏器功能逐渐衰竭的一种临床综合征。淀粉样物质为一种结合黏多糖的蛋白质，遇碘时被染成赤褐色，再加以硫酸则呈蓝色，与淀粉遇碘时的反应相似，故称之为淀粉样物质。累及多系统多器官，常侵犯肾、心、肝、胃肠、舌、脾、神经系统、皮肤等。受累器官表现为器官肿大及功能障碍。
第三届国际淀粉样变讨论会根据不同病因对淀粉样变进行分类：(1)系统性：①原发型；②骨髓瘤相关型；③继发型；④血液透析相关型；⑤家族遗传型(家族性地中海热、Muckle-Well综合征、家族性淀粉样变神经病变)。(2)局限性：①结节型；②原发性皮肤型；③内分泌型(胰腺型、甲状腺性)；④老年型(老年性心脏淀粉样变、老年性大脑／阿尔茨海默病相关型)；⑤家族遗传型(遗传性大脑淀粉样变)。
同时，患者主诉顽固性四肢疼痛、麻木，查体活动不受限，温度觉丧失，震动觉存在，10 g尼龙丝试验阴性，仪-硫辛酸、甲钴胺疗效欠佳。符合淀粉样变累及周围神经病变表现。间断腹泻，稀水样便，考虑淀粉样变累及肠壁可能性大。综上，此患者淀粉样变性病诊断明确，累及心脏(血压降低，心脏杂音、心电图及超声心动图表现均支持)、腹壁脂肪、舌(查体见舌体大)、周围神经及植物神经。
本例患者寻找淀粉样变的病因：血免疫固定电泳：可见单克隆IgG λ条带。血蛋白电泳可见M带。血IgG 16．8 g／L，IgA0．05 g／L↓，IgM 0．38 g／L↓，轻链K：2．56 g／L↓，λ：13．3 g／L ↑。血钙正常。头颅、胸、骨盆、腰椎均未见溶骨性破坏。骨髓穿刺：浆细胞30．5％，原始幼稚淋巴细胞29％，成熟红细胞成缗钱样排列，符合多发性骨髓瘤。骨髓活检：骨髓增生低下，间质内较多幼稚及成熟浆细胞散在或灶性浸润(CD138+++，K-，λ++)。符合浆细胞骨髓瘤诊断。
血B2微球蛋白2．87(<5．50)mg／L。根据世界卫生组织(WHO)的多发性骨髓瘤诊断标准：主要诊断指标：(1)骨髓中浆细胞增多>30％；(2)活检证实为浆细胞瘤；(3)M成分：IgG>35 g／L，IgA>20 g／L，尿本周蛋白>1 g／24h。
次要诊断指标：(1)骨髓中浆细胞增多：10％一30％；(2)M成分存在但水平低于主要诊断指标；(3)有溶骨性病变；(4)正常免疫球蛋白减少(低于正常值50％)IgG<6 g／L，IgA<1 g／L，IgM<0．5g／L。需具备1项主要指标和l项次要指标；或具备3项次要指标，但其中包含第1项和第2项次要指标，即可诊断。故此患者诊断多发性骨髓瘤。
多发性骨髓瘤的临床分期：Dufie-Salmon(Ds)分期，I期：符合下列各项：血红蛋白>100 g／L，血钙正常，X线检查骨正常或只有孤立性浆细胞瘤，M成分：IgG<50 g／L，IgA<30 g／L，尿本周蛋白<4 g／24h；II期：介于I期和Ⅲ期之间；llI期：符合下列一项：血红蛋白<85 g／L，血钙>2．98mmol／L，多处进行性溶骨改变，M成分：IgG>70 g／L，IgA>50 g／L，尿本周蛋白>12 g／24 h。
分组：A组：血肌酐<177μmol／L；B组：血肌酐>177 μmol／L。国际分期(ISS)：I期：血清82微球蛋白<3．5 mg／L，血清白蛋白>35 g／L；Ⅱ期：介于I期和Ⅲ期之间；Ⅲ期：血清B2微球蛋白>5．5 mg／L。
结合患者的化验结果，最终诊断：多发性骨髓瘤IgGh型DS I期A组ISS II期，原发性系统性淀粉样变性病，心脏淀粉样变，双房扩大，窦性心律，心功能Ⅲ级(NYHA分级)，腹壁脂肪淀粉样变，周围神经、植物神经淀粉样变性，2型糖尿病，糖尿病大血管病变(颈动脉、双下肢动脉)，糖尿病肾病Ⅳ期，甲状腺结节术后，先天性心脏病一房间隔缺损。
患者经过利尿、消肿治疗，并接受了MP方案化疗(马法兰6 mg联合泼尼松60 mg，均每日1次，共7 d)，水肿基本消退，顺利出院。3个月后复查，血红蛋白：135 g／L，基本升至正常；生化：白蛋白：19．9 g／L，钠尿肽：2026 ng／L，血肌酐：95 μmol／L，肌酸激酶同工酶(心肌型)：14．1 μg／L，尿素氮：15．05 mmol／L；校正钙：2．35 mmol／L；乳酸酸脱氢酶(LDH)：204 U／L，羟丁酸脱氢酶：206 U／L；提示患者心脏受累进一步加重。
讨论
根据我国2007至2008年关于糖尿病患病率的调查，我国糖尿病的发病率逐年升高，20岁以上的成年人发病率为9．7％。并且，随着目前生活水平及医疗水平的提高，人民的平均寿命亦随之增加，使临床医生会面对越来越多的老年糖尿病患者。
同时一些关于糖尿病与肿瘤发生的研究表明，糖尿病患者发生肿瘤的风险比非糖尿病患者明显增加。日本以大约10万人为研究对象的一项研究显示，男性糖尿病患者的致癌危险与健康正常人相比，肝癌的危险性上升2．24倍，肾癌上升1．92倍，胰腺癌上升1．58倍；在女性糖尿病患者中，肝癌为1．94倍，胃癌为1．61倍。所以，对于老年糖尿病患者，更应警惕其是否出现肿瘤的征兆。
本例患者为一老年糖尿病患者，病史16年，同时合并蛋白尿、低蛋白血症、1年来体重迅速下降。临床表现中出现消瘦，水肿，不应主观臆断为长期糖尿病所致的"并发症"，而应按照消瘦(常见如恶性肿瘤、结核感染、结缔组织病、甲状腺功能亢进症等)、水肿(常见病因如心脏、肝脏、肾脏功能不全，低蛋白血症等)的常见原因进行逐一分析排查。
如本患者，虽然尿中存在尿蛋白，考虑为糖尿病肾病，但其严重的低蛋白血症无法以1 g／d的尿蛋白解释，患者体重下降明显，虽然糖尿病可以引起消瘦，亦有很多糖尿病患者早期以体重下降起病，但根据上文的分析，患者体重下降并不能以糖尿病解释。故应努力寻找患者低蛋白血症、体重下降的病因。
同时通过仔细的问诊，发现患者既往高血压病，但目前不用降压药血压在正常低限，临床上对于这些"不寻常"的线索更不应轻易放过，而是应该刨根问底，积极检查。
同时，认真细致地全面查体和常规的化验检查非常重要，本患者入院查体即发现舌体大、心尖部收缩期杂音、心音低钝，实验室血常规和生化检查发现轻度贫血、严重低蛋白血症，心电图提示肢导低电压及广泛导联ST-T改变。
无论是查体，还是常规化验，这些都是临床上简单易行，最容易获得的第一手资料，而对这些珍贵的资料进行细致的分析，结合患者病史中存在的种种疑问，最终指引我们进行后续检查，为患者明确诊断为多发性骨髓瘤，继发系统性淀粉样变。
综上，通过这例老年糖尿病患者的诊疗过程，提示我们当糖尿病患者的临床表现无法以糖尿病解释时，应根据详细的病史询问及细致的查体，辅以实验室检查结果，努力寻找患者掩盖于糖尿病后真正的病因。
