CKD 患者中 SGLT2 抑制剂使用:CREDENCE 试验给我们的启示

2019-11-27 21:50 来源:丁香园 作者:kidney1234567
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2 型糖尿病患者中约有 40% 会发生慢性肾脏病(CKD)。在过去的十年里,由于报道有肾脏和心血管获益,钠-葡萄糖转运子 2(SGLT2)抑制剂因而被受到广泛关注。来自美国华盛顿大学药学院的 Dr. Joshua J. Neumiller 教授在近期的 CJASN 杂志上发表综述探讨了 CREDENCE 试验带给临床的启示以及 SGLT2 抑制剂在 CKD 患者中的应用。

恩格列净(Empagliflozin)在 2 型糖尿病患者中对心血管结局事件影响的试验,是第一项报道使用 SGLT2 抑制剂能改善心血管和肾脏结局的研究。随后,卡格列净(Canagliflozin)的心血管评估研究(CANVAS)项目和达格列净在心梗患者中对心血管事件的影响研究都得到了阳性结果,分别证实了其对心血管和肾脏结局的获益。

虽然这些试验提供了对于肾脏结局令人欢欣鼓舞的结果,但是其只纳入了很小一部分 CKD 患者,而且主要终点不是评估肾脏终点,而是包含肾脏结局的测定。尽管如此,美国糖尿病协会(ADA)仍然推荐:2 型糖尿病伴 CKD 的患者经过二甲双胍治疗和生活方式干预后血糖控制仍不达标者,可使用 SGLT2 抑制剂(或 GLP-1 受体激动剂)以降低 CKD 进展风险和/或心血管事件。

与之前完成的心血管结局试验相比,在已证实合并有肾脏病的糖尿病患者中评估卡格列净与肾脏事件的 CREDENCE 试验,是专门设计来评价 SGLT2 抑制剂卡格列净对 2 型糖尿病伴微量蛋白尿的 CKD 患者肾脏结局主要终点的影响的。

CREDENCE 试验是在基线 eGFR<30~90 ml/min/1.73m2且尿白蛋白/肌酐比值(ACR)>300~5000 mg/g 的 2 型糖尿病患者中开展的一项双盲、随机、安慰剂对照试验。所有的受试者也同时接受稳定剂量的 ACEI 或 ARB。试验的主要结局是终末期肾病(透析、肾移植或持续 eGFR<15 ml/min/1.73m2)、血清肌酐翻倍或死于肾脏或心血管疾病的复合终点。

在计划的中期分析中,当研究因疗效信号而提前停止时总共纳入了 4401 名受试者,中位随访时间 2.62 年。大约 50% 的受试者有心血管疾病病史。卡格列净治疗使主要结局的风险降低了 30%(HR 0.70, 95%CI 0.59-0.82,P<0.001)。肾脏特异的复合结局(ESKD、肌酐翻倍或肾脏相关的死亡)结果仍然阳性(HR 0.66, 95%CI 0.53-0.81,P<0.001)。卡格列净治疗还与多项心血管相关的结局有关。

从 CREDENCE 试验中传递了以下几个重要的知识点:

一、对于已经接受了肾素-血管紧张素系统(RAS)阻断治疗的 2 型糖尿病伴白蛋白尿的 CKD 患者,卡格列净可能被认为是一个合理的治疗选择。

CREDENCE 试验在 2 型糖尿病伴蛋白尿的 CKD 患者中证明了卡格列净治疗对心血管和肾脏重要结局的明确获益。更重要的是,这些改善是在使用 ACEI/ARB 治疗的背景下观察到的。然而,2 型糖尿病患者常常可以表现为 eGFR 降低而没有蛋白尿,尽管在这一人群中可能有类似的益处,但仍需要更多的研究。

在 eGFR<30 ml/min/1.73m2和/或尿 ACR<300 mg/g 的患者中是否仍有相同的肾脏获益,还不清楚。虽然 CREDENCE 排除了这些受试者,但是研究结果证实卡格列净阻止了持续性 eGFR<15 ml/min/1.73m2。正在进行的其它 SGLT2 抑制剂在 2 型糖尿病伴 CKD 患者中的研究有助于证实类效应。

的确,虽然 CREDENCE 试验中 eGFR>60 ml/min/1.73m2的受试者的亚组之间没有统计学显著性差异,但是 SGLT2 抑制剂可能在较高 eGFR 水平的患者中发挥肾保护作用,这一点有已完成的心血管预后试验的次要结局支持。

值得注意的是,评估达格列净对 CKD 患者肾脏预后和心血管死亡率效果的研究和恩格列净对心脏和肾脏的保护作用的研究,都是包括了非糖尿病肾病在内的人群。

二、CREDENCE 试验告诉了我们有关在 CKD 患者中使用 SGLT2 抑制剂安全性的理解。

CREDENCE 试验提供了有关卡格列净安全性的额外信息。尽管 CANVAS 项目的结果引起了对卡格列净治疗导致的截肢和骨折风险的关注,但是这两项事件的风险在 CREDENCE 试验中均未发现较安慰剂组有增加,即使纳入的受试人群这两项事件的风险更高。两项研究的随访时间相似。

目前尚不清楚这些事件发生率不同是否可能是由于研究人群的差异还是由于试验中用于捕获这些不良事件的方案的差异造成。如果截肢是临床关注的问题,应该避免将 SGLT2 抑制剂用于严重的外周血管疾病或有截肢史的患者。

目前 SGLT2 抑制剂标签上推荐根据 eGFR 水平而减少剂量,因为随着肾功能降低,降糖作用减弱。不推荐恩格列净、卡格列净和达格列净用于 eGFR<45 ml/min/1.73m2的患者。CREDENCE 试验结果证实在 eGFR<45 ml/min/1.73m2这一阈值的患者中使用卡格列净是安全的并且提供肾脏获益。确实,CREDENCE 试验中的受试者继续接受卡格列净治疗直至开始透析或肾移植。

虽然,最初卡格列净的标签上包含高钾血症的警告,但是这一现象在 CREDENCE 试验或其它 SGLT2 抑制剂对心血管结局影响的试验中均未见到。这一结果提示,对因高钾血症而不能耐受 ACEI/ARB 治疗的患者,SGLT2 抑制剂可能是另一种选择。但是还需要进一步的证据来证实,在缺乏 ACEI/ARB 使用的背景下肾脏结局的改善。

虽然两组中糖尿病酮症酸中毒(DKA)事件的绝对数量很小,但是卡格列净治疗组 DKA 的相对风险增加了近 10 倍。有趣的是,CANVAS 试验中卡格列净治疗组的 DKA 事件率增加了 2 倍,但是没有达到统计学差异。尽管如此,这一 DKA 高风险的结果与其它 SGLT2 抑制剂的临床试验结果基本一致,强调了需要教育患者识别 DKA 的症状和体征以及及时就医。

结论

CREDENCE 试验为 2 型糖尿病和肾脏病患者延缓 CKD 进展提供了期待已久的证据。还需要更好地理解 SGLT2 抑制剂对心血管和肾脏保护作用的机制。我们也同样热切期待着正在进行的其它 SGLT2 抑制剂试验的结果,以期进一步了解如何将这些治疗方法整合在一起更好地治疗 CKD 来改善预后。

还需要其它数据来探讨到目前为止在研究中代表性不足的人群 [包括:少数民族人口、年轻患者(其 CKD 的终生风险很显著)] 中 SGLT2 抑制剂的适用性。在 CKD 患者中更长期的研究将最终告诉我们长期使用 SGLT2 抑制剂的安全性。

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编辑: 徐德宇

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