Mark Cooper 和 Annabelle M. Warren 两位学者在 Nature Review-Nephrology 子刊上发表综述，总结了 2018 年糖尿病性肾脏疾病（DKD）治疗方面的新进展。我们一起来学习一下。
CANVAS 项目报道了钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT-2）坎格列净肾脏获益
在高血糖状态下， SGLT-2 抑制剂作用于肾小管以促进葡萄糖尿和利尿作用，代表了 2 型糖尿病（T2DM）治疗上的突破。
发表于 2017 年的关于坎格列净初始心血管安全性的研究，也就是熟知的 CANVAS 项目，提示有肾脏获益。
在 2018 年，一项来自 CANVAS 和 CANVAS-R 试验完整数据的肾脏结局分析的文章发表。最新的研究纳入了 10,142 名血糖次优控制（HbA1c 在 7.0 ～ 10.5% 之间）的具有心血管高危风险因素或已被证实患有心血管疾病的 T2DM 受试者。这些患者被随机分至：接受坎格列净 300 mg、100 mg 和安慰剂组。
与安慰剂相比，坎格列净治疗与复合肾脏终点事件（持续性血清肌酐翻倍、终末期肾脏病和死于肾脏原因）降低有关（1.5/1000 人/年 VS 2.8/1000 人/年，HR 0.53，95%CI 0.33-0.84）。此外，与安慰剂相比，坎格列净治疗还减缓了 eGFR 年度降低的速率（差别是 1.2 ml/min/1.73m2/年，95%CI 1.0 ～ 1.4 ml/min/1.73m2），显著降低了白蛋白尿水平（与安慰剂相比，尿 ACR 降低了 18% ，95%CI 16% ～ 20%）。没有增加不良事件。
这些结果联合恩格列净的 EMPA-REG OUTCOME 试验共同建立了 SGLT2 抑制剂肾脏保护效应的证据。
AWARD-7 试验报道了胰高血糖素样肽 1 激动剂（GLP-1）杜拉鲁肽的肾脏获益
GLP-1 激动剂通过包括增强胰岛素分泌在内的多重机制改善血糖控制。GLP-1 激动剂目前是皮下注射，有些新型的制剂可以一周一次注射。
在 2017 年，LEADER 试验报道了利拉鲁肽除了能改善心血管结局，还能改善 eGFR 的降低速度。
2018 年发表了 AWARD-7 试验的结果，该试验旨在中～重度 DKD 患者（3 ～ 4 期）中评估杜拉鲁肽的有效性和安全性。共纳入了 577 名 T2DM 患者（HbA1c 7.5% ～ 10.5%），平均 eGFR 水平在 38 ml/min/1.73m2。受试者被随机分至：接受杜拉鲁肽 1.5 mg/周、0.75 mg/周或甘精胰岛素/天。此外，所有组别的患者都接受随餐的短效的赖脯胰岛素每日三次，根据既定方案进行滴定。
所有治疗组的 HbA1c 水平都有显著改善，杜拉鲁肽的降糖效应不逊于胰岛素，HbA1c 水平较基线时的 8.6% 降低 1%。经过一年的随访研究，与每日赖脯胰岛素相比，杜拉鲁肽治疗与显著较小的 eGFR 降低有关（1.5 mg/周杜拉鲁肽组平均 eGFR 34 ml/min/ 1.73m2vs 每日赖脯胰岛素组平均 eGFR 31.3 ml/min/1.73m2）。杜拉鲁肽的肾脏获益，尤其是有关 GFR 降低和白蛋白尿降低方面的获益，在基线时就存在大量白蛋白尿的受试者中最显著。
杜拉鲁肽的不良反应有：恶心和腹泻。但是，与每日赖脯胰岛素治疗相比，杜拉鲁肽组患者体重减轻和低血糖发生率较低的有益效应增加。
GLP1 激动剂被认为通过减轻蛋白激酶 C（PKC）信号通路，氧化应激和炎症反应发挥肾脏保护作用。这些药物不仅仅在 DKD 中安全，而且还具有肾脏保护作用，具有重要的临床意义。这些结果又为之前发现的 GLP1 激动剂的肾脏保护作用增加证据。
通过足细胞组蛋白修饰途径靶向于表观遗传途径可能是 DKD 新的治疗靶点
组蛋白在控制影响细胞分化的基因表达中有重要作用，这在形成特殊组织，如肾小球中很关键。2018 年的一项研究证实，组蛋白修饰可能影响肾小球疾病的易感性。研究者报道了足细胞上组蛋白 H3 上的赖氨酸残基的三甲酰化（H3K27me3）通过抑制调控 Notch 通路从而保护肾小球免于损伤，而在肾小球疾病时又被重新激活，从而促进某些细胞群去分化，加速肾小球损伤。
来自于 DKD 患者肾脏标本中的 H3K27me3 水平低于来自健康个体。此外，使用新型制剂 GSK-J4 增加 H3K27me3 水平将导致白蛋白尿水平减少，并且在肥胖的 T2DM 小鼠中减轻了 DKD 的组织病理学变化。因此，表观遗传学修饰维持抑制通常不活跃的基因通路代表了一种令人兴奋的潜在治疗 DKD 的新方法。这种方法在人体中是否安全有效还未明确。
抑制凋亡信号调节酶 1（ASK1）降低氧化应激引起的肾小球损伤可能是 DKD 治疗的新靶点
在 DKD 中，线粒体和细胞质中的氧化应激水平增加，导致凋亡、纤维化和最终肾功能下降。已经明确凋亡信号调节酶 1（ASK1）通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径，在氧化应激导致的肾脏损伤中是一个关键因素。
ASK1 活性增加的证据已在 DKD 患者的肾活检标本中被证实。一个小分子 ASK1 抑制剂（GS-444217）的临床前试验的结果也发表在 2018 年。在小鼠 DKD 模型中，ASK1 抑制防止了氧化应激和肾脏纤维化，减轻了 eGFR 的降低，减少了白蛋白尿，减轻了 DKD 的组织病理学损害。
另有研究证实 ASK1 抑制与 ACEI 联用较两种药物的单药治疗提供了更大程度的肾脏保护作用。
在非酒精性脂肪性肝炎的试验中已经观察到 ASK1 抑制剂具有抗纤维化结果，在糖尿病肾脏疾病患者中的人体试验正在进行中。如果这些结果在 DKD 患者中也能被证实，那么 ASK1 抑制剂可能代表了 DKD 预防和治疗中的另一重大进步。
结论
在 2018 年里，有关 SGLT-2 抑制剂和 GLP-1 激动剂的肾脏保护作用的获益已被强有力的证据所证实，这两种药物如与传统的 RAS 抑制剂联用会有更大的获益。随着这些似乎具有独立于降糖之外的肾脏保护作用的新型药物的出现，以及 DKD 治疗的新靶点的明确，预计未来十年，糖尿病主要并发症的前景将有所改善。
