田慧教授:二甲双胍从根本出发逆转能量代谢失衡

2018-09-26 06:00 来源:丁香园 作者:
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节俭有时候不是「美德」

远古时代人类需要花费大量时间狩猎耕种,却依然可能食不果腹饥寒交迫,为了应对这种情况人类逐渐产生了节俭基因,借此可以使体内代谢机制能够充分有效地利用有限的食物积攒能量,以防遇到饥荒。节俭基因使人类度过了能量匮乏的时期,但工业化与现代化来临后,它不再适应新的环境。尤其是最近几十年,越来越多的人能够轻松获取到高热量食物,能量消耗锐减而摄入激增成为新常态。此时节俭基因却继续工作,为机体储存能量,合成过多,分解不足,导致能量代谢失衡,继而造成肥胖,胰岛素抵抗,2 型糖尿病,心血管病等现代病。不难理解,糖尿病往往不是一种单独出现的疾病,经常合并肥胖、其它代谢病和心血管疾病等。

二甲双胍 双管齐下

二甲双胍是临床上治疗糖尿病的一线用药,也是目前降糖疗效最强的降糖药之一。同时它还是具有降低大血管并发症作用的降糖药物。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)是通过循证医学原理探讨 2 型糖尿病治疗的里程碑式研究,UKPDS 不仅证明了二甲双胍降糖的疗效和安全性,并首次证实了二甲双胍改善心血管并发症等方面的作用。该研究共在 15 个中心入选了 4075 例新诊断的 2 型糖尿病患者。其结果显示,二甲双胍强化治疗可使任何糖尿病相关终点风险下降 32%;心肌梗死风险下降 39%;卒中风险减少 41%;所有原因死亡减少 36%。 10 年随访结果显示二甲双胍对心血管疾病的改善作用有长期延续作用。

作用机制

那么二甲双胍是如何同时做到这两点的呢?

人体能量消耗和存储的平衡主要由细胞层面的感受器腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTORC1)通过分解和合成代谢来调控。当机体处于饥饿状态,能量不足时,AMPK 被激活,促进 ATP 的产生,为机体供能;当饱食后能量富足时,mTORC1 被激活,储存多余能量,促进细胞增殖。但是由于我们祖先传下来的节俭基因的存在,这种平衡被打破,mTORC1 途径作用被增强而 AMPK 途径作用被抑制,相应的人体合成代谢增强,分解代谢减弱,导致能量代谢失衡,引发一系列代谢相关疾病。二甲双胍正是通过线粒体复合物 1 让 AMP 和 ATP 的转换改变,激活 AMPK 同时抑制 mTORC1 活性,从而使分解代谢增加,合成代谢减少,逆转节俭基因造成的不平衡状态,改善能量代谢失衡问题。我们可以从四个方面阐释二甲双胍降糖护心作用:

(1)对肝脏来讲,抑制肝糖原和胆固醇合成,减少糖异生作用,进一步降低肝糖的输出;

(2)对肌肉来讲,上调葡萄糖转运蛋白-4(GLUT-4)的表达和转位,增加周围组织对胰岛素的敏感性,促进肌肉对葡萄糖摄取利用增加,改善胰岛素抵抗;

(3)对脂肪来讲,减少脂类合成作用,抑制脂肪储存,预防体重增加,降低总胆固醇和甘油三酯的水平,减少动脉粥样硬化;

(4)对心脏来讲,增加脂肪酸氧化分解,产 ATP 功能,提高能量供给,蛋白质合成减少,抑制心肌肥厚增大,达到直接保护心脏保护。

另外 HOME 研究、SPREAD 研究和 DPPOS 研究显示二甲双胍对胰岛素治疗的 T2DM 患者,合并 CVD 的 T2DM 患者,糖尿病前期患者均有改善心血管结局作用。结合 UKPDS 研究中新诊断的 T2DM 患者心血管获益情况,证实在有心血管获益的降糖药中,二甲双胍心血管获益覆盖人群最广泛。

二甲双胍问世已有 80 多年, 临床应用 60 年,历经考验成为了目前国内外 2 型糖尿病(T2DM)患者降糖治疗的基石。随着二甲双胍在心血管获益方面的研究越来越多,在未来,二甲双胍的临床应用仍将是我们应该关注的重要降糖护心手段。

现场问题

1. 二甲双胍作为一个经典药物,指南也进行了一线首选推荐,请问长期服用会有什么副作用?

2. 对于心衰的患者该怎么使用二甲双胍?

3. 为了减少胃肠道反应可以餐时餐后吃吗、效果会不会受到影响?

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编辑: 孔宇森

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