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人体进食后，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）会呈双时相分泌，早时相分泌出现在进食后不久，持续约 30 min，30 min 以后为晚时相分泌。而 2 型糖尿病（T2DM）患者存在早相胰岛素分泌缺失，所以恢复早相胰岛素分泌就可遏制糖代谢紊乱的病理核心，打响降糖战斗第一枪。
目前降糖药物有纠正胰岛素抵抗类药物，如二甲双胍、噻唑烷二酮类；改善胰岛素分泌缺陷类药物，如胰岛素促泌剂、DPP-4 抑制剂、GLP-1 受体激动剂、胰岛素替代治疗；还有其他类型药物如α-糖苷酶抑制剂、SGLT-2 抑制剂等。下面我们一起来看看胰岛素促泌剂的进化史。
一、传统的胰岛素促泌剂有哪些不足？
磺脲类药物与 SUR1 结合慢、解离慢，因此难以纠正早相胰岛素分泌缺陷，降低餐后高血糖的疗效相对较差。而且磺脲类药物作用时间长，非葡萄糖浓度依赖性地促进胰岛素分泌，容易诱发低血糖（例如在空腹时和两餐之间），尤其在老年人和肝、肾功能不全的糖尿病患者中。
二、新型胰岛素促泌剂有哪些优势？
1. 分子构效的演变：磺脲类药物如格列本脲的主要结构为磺脲基团+氯茴苯酸；瑞格列奈是在磺脲基础上改造的，具有氯茴苯酸基团，为不带磺脲基团的格列本脲，可称为半磺脲结构；而米格列奈的分子式中不含磺脲结构，属于真正的格列奈类药物。
2. 胰岛素分泌曲线的演变：格列本脲为晚相促泌，存在餐后血糖控制不佳、易导致低血糖等的风险；瑞格列奈为早相促泌但有拖尾，仍存在一定的低血糖风险；米格列奈为早相促泌，更类似胰岛素分泌的生理模式，低血糖风险相对较低。
3. 药代动力学的演变：瑞格列奈依赖肝 P450 酶系 CYP2C8、CYP3A4 代谢，与 P450 抑制剂类药物相互作用可导致瑞格列奈的血药浓度增加，低血糖的发生风险升高；米格列奈主要经 UGT1A9 和 UGT1A3 代谢，极少量经 CYP2C9 代谢，药物相互作用风险少。
4. 低血糖风险的不同：研究发现，磺脲类药物和瑞格列奈的低血糖风险高于安慰剂，米格列奈的低血糖风险与安慰剂相近。
三、米格列奈的临床表现如何呢？
米格列奈恢复生理模式早相胰岛素分泌，具有「快开-快闭「的特性，起效快、持续时间短，无拖尾。且米格列奈与β细胞 SUR1/Kir6.2 受体的选择性与亲和力相比于那格列奈与瑞格列奈要高。那么米格列奈的疗效及安全性如何呢？下面一组研究结果告诉你。
1. 一项安慰剂对照、双盲的 III 期临床研究显示，米格列奈可显著降低餐后 1 h、2 h 血糖；
2. 日本的一项多中心、开放性研究显示，加用米格列奈可显著促进二甲双胍单药控制不佳的 T2DM 患者的餐后胰岛素释放，进一步降低餐后血糖；
3. 一项随机、双盲研究显示，米格列奈可降低糖化血红蛋白（HbA1c）达 1.11%，而那格列奈降低 HbA1c 达 0.76%；
4. 一项以瑞格列奈为对照的临床研究显示，米格列奈与瑞格列奈的降糖疗效相似，且米格列奈的低血糖发生率低于瑞格列奈；
5. 日本的一项多中心、前瞻性研究显示，米格列奈治疗老年 T2DM 患者（≥ 65 岁）的低血糖发生率与＜65 岁人群无明显差异。
6. 一项前瞻性、开放性研究显示，米格列奈可有效降低血液透析 T2DM 患者的 HbA1c 和空腹血糖，且未观察到低血糖、肝功能不全等严重不良反应。
所以，米格列奈与其他口服降糖药相比，其特点使其在治疗慢性肾病或低血糖风险高的 T2DM 患者中优势显著，可作为老年人的最佳促泌剂选择。
小结：
1. 恢复早相胰岛素分泌、遏制糖代谢紊乱的病理核心至关重要
2. 指南推荐二甲双胍之后的首选联合用药是胰岛素促泌剂
3. 磺脲类促泌剂刺激晚相胰岛素分泌，使用不当可导致低血糖
4. 米格列奈是新型、速效、生理模式促泌剂，低血糖风险较低
互动问题：
1. 米格列奈随餐服用，对于三餐不规律的患者也适用吗？两餐间隔多长时间比较合适？
2. 格列奈类药物的心血管风险如何？糖尿病合并心梗的患者可以使用吗？
3. 米格列奈对空腹血糖的控制是否有作用？
