编者按：2018 年 7 月 13 日，中国医师协会内分泌代谢科医师年会（CEAAC）召开期间，默克围绕「综合管理降糖治疗的策略与实践」举办了一场研讨会。会议邀请中南大学湘雅二医院周智广教授和天津医科大学代谢病医院陈莉明教授联袂主持，华中科技大学同济医学院附属协和医院陈璐璐教授、首都医科大学附属北京朝阳医院王广教授、四川大学华西医院童南伟教授、天津医科大学代谢病医院常宝成教授和同济大学附属第十人民医院曲伸教授针对我国 2 型糖尿病（T2DM）的综合管理、降糖策略发表了精彩演讲。现撷取精华内容，以馈读者。
降糖基石：二甲双胍——改善能量失衡带来多重获益
陈璐璐教授认为，能量失衡在现代人很多疾病发病中扮演重要角色。二甲双胍通过激活 AMPK，抑合成促分解，改善能量失衡，进而带来降糖与心血管获益。
1、二甲双胍有大量心血管获益的临床研究，覆盖人群广泛，包括糖尿病前期、新诊断 T2DM、胰岛素治疗的 T2DM 以及 T2DM 合并大血管并发症的患者（图 1）。
图 1. 有心血管获益的降糖药中，二甲双胍改善心血管结局的人群覆盖最广泛
2、二甲双胍是降糖疗效最强的口服降糖药之一，其 HbA1c 降幅达 1%～2%。
研究表明，基线 HbA1c 接近 9% 的新诊断患者，使用二甲双胍单药 2000 mg 可使近 70% 的患者达标（图 2）。
图 2. 基线 HbA1c 接近 9% 的新诊断患者：二甲双胍单药 2000 mg 可使近 70% 的患者达标
3、在 2017 版《中国 2 型糖尿病防治指南》中，二甲双胍再次被强调应该首选，而且是单药首选；无论单药、二联、三联或胰岛素治疗，二甲双胍应保留在糖尿病全程治疗的方案中（图 3）。
图 3.《中国 2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》降糖路径
升级版格华止®：格华止®XR——突破瓶颈，优异疗效
王广教授指出，大型研究奠定了二甲双胍一线首选地位，并被全球各权威指南推荐为 T2DM 的治疗基石。然而，胃肠道症状与多次给药均会导致患者依从性下降，从而限制二甲双胍用到最佳剂量 2000 mg/天。格华止 ®XR 的出现，突破了上述瓶颈，这归因于其多重优势：
1、具有独特专利技术的原研药，是唯一二甲双胍缓释片的仿制品一致性评价参比剂。
格华止 ®XR 采用独特的创新缓释技术——GSD 双相控释系统，可有效控制药物缓慢释放，减少对胃肠道的刺激，且长时间维持治疗血药浓度。研究发现，国产缓释片的体外释放度明显低于格华止 ®XR（图 4）。
图 4. 国产缓释片的体外释放度明显低于格华止®XR
2、显著减少胃肠道不良事件发生率达 50%。
一项美国回顾性研究显示，与二甲双胍普通片相比，格华止 ®XR 可使胃肠道不良事件发生率减少 50%。从普通片转变为格华止 ®XR，胃肠道不良事件发生率可下降 50%。亚洲研究则表明，格华止®XR 用于亚洲人群，高达 96.68% 的患者无胃肠道不良事件发生。中国研究发现，对于不能耐受二甲双胍普通片的患者，替换为格华止®XR 可以提高胃肠道耐受性（图 5）。
图 5. 中国研究：对于不能耐受二甲双胍普通片的患者，替换为格华止®XR 可以提高胃肠道
3、一天一次降糖疗效与一天多次格华止普通片相当。
CONSENT 研究表明，对于中国新诊断 T2DM 患者来说，一天 1 次的单药格华止®XR 2000 mg 与一天 3 次的格华止普通片 2000 mg 疗效相当，可使 HbA1c 降低约 1.6%，达标率近 70%，依从性高达 96.6%。
4、以下患者可考虑使用格华止®XR：
新诊断，适用二甲双胍治疗的 T2DM 患者。
正在服用二甲双胍，但不能耐受胃肠道反应的 T2DM 患者。
正在服用二甲双胍，但希望一天一次，希望提高依从性的 T2DM 患者。
降糖新秀：卡格列净（怡可安®）——减入促排，心肾皆怡
童南伟教授表示，我国糖尿病管控形式严峻，综合管理达标率低。新型降糖药 SGLT2 抑制剂卡格列净（怡可安®）为糖尿病患者治疗带来了更多选择。其作用优势体现在以下方面：
1、创新机制：卡格列净抑制 SGLT2 & SGLT1，减入促排，双重降糖，每天排糖高达 100 g
卡格列净选择性抑制肠道 SGLT1，减少葡萄糖吸收；高度抑制肾脏 SGLT2，增加尿糖排泄，发挥「减入促排」，双重降糖作用。卡格列净 24 小时尿糖排泄量高达 100 g，相当于丢失 400 kcal 热量，在同类 SGLT2 抑制剂中，有着卓越的尿糖排泄表现，进而带来更佳的降糖、减重作用。
2、临床疗效：降糖、降压显著；减重效果优于 GLP-1 受体激动剂
从 FDA 说明书可见，去安慰剂效应后，卡格列净 100 mg、300 mg 分别降低 HbA1c 0.91%、1.16%，且基线越高，降幅越大；分别降低体重 1.9 kg、2.9 kg，降低收缩压 3.7 mm Hg、5.4 mm Hg；且卡格列净在降低餐后血糖方面，因其抑制 SGLT1 的独特机制，有着更佳的表现。
III 期临床研究发现，卡格列净联合二甲双胍治疗 104 周，持续减重>4%。与 GLP-1 受体激动剂相比，9 个月卡格列净治疗组减重幅度更大且更持久。
3、长期获益：CANVAS 研究及真实世界研究均一致证实卡格列净心肾双获益
CANVAS 研究发现，卡格列净显著降低主要心血管不良事件风险（图 6）。涵盖 30 万例 T2DM 患者的真实世界 CVD-REAL 研究中，卡格列净使用最多，约为 53%。结果显示，SGLT2 抑制剂使全因死亡风险下降 51%，心衰住院风险下降 39%。而超过 70 万例患者的真实世界研究 OBSERVE-4D 显示，与其他类别降糖药相比，卡格列净降低患者心衰住院风险 61%，降低确诊 CVD 人群心衰住院风险 56%。CANVAS 研究也发现，卡格列净可为 T2DM 患者带来显著肾脏获益（图 7）。最新 ADA 及 CDS 糖尿病指南均推荐 SGLT2 抑制剂卡格列净具有心血管和肾脏获益。
图 6. CANVAS 研究：证实卡格列净显著降低主要心血管不良事件风险
图 7. CANVAS 研究：卡格列净为 T2DM 患者带来显著肾脏获益
4、安全评估：卡格列净总体安全性和耐受性良好
Ⅲ期临床研究、CANVAS 研究及 meta 分析表明，卡格列净的总体安全性和耐受性良好。关于 SGLT2 抑制剂的截肢发生率，各研究结果不一致。OBSERVE-4D 研究显示，与非 SGLT2 抑制剂或同类 SGLT2 抑制剂相比，卡格列净均不增加膝关节以下截肢风险（图 8）。
图 8. OBSERVE-4D：卡格列净不增加膝关节以下截肢风险
5、临床应用：前景广阔
纪立农教授在其发表的文章中指出，未来糖尿病治疗路径以改善 CVD 和死亡结局为中心，兼顾血糖控制，二甲双胍和具有改善糖尿病人群心血管病变的降糖新药 SGLT2 抑制剂应该成为糖尿病治疗方案的核心基本药物。研究证明，卡格列净降糖减重，即刻获益看得见；长期心血管及肾脏获益显著。因此，对于 T2DM 血糖控制不佳合并超重/肥胖、冠心病或心衰病史、蛋白尿的患者，应尽早启用卡格列净。卡格列净常规一天一片 100 mg，早餐前口服，患者依从性佳。
防治微血管并发症：DR 和 DKD 的共同机制与临床管理
常宝成教授探讨了糖尿病视网膜病变（DR）与糖尿病肾病（DKD）的共同发病机制与管理策略。他指出，DR 和 DKD 是常见的糖尿病微血管并发症，具有共同的微循环发病机制，其病理改变过程包括：氧化应激炎症引起微血管损伤，内皮功能障碍，进而基底膜增厚和血管渗漏。随着 DR 病情进展，出现白蛋白尿和严重肾病的比例也逐渐增加。Meta 分析提示，DR 是预测 T2DM 患者 DKD 的有效指标。《中国 2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》指出，DR 合并微量白蛋白尿可作为 DKD 的辅助诊断指标。
DR 和 DKD 在 T2DM 确诊时就应进行首次筛查，并随后定期筛查，以减少失明或终末期肾病风险。而早在高血糖出现之前，微循环功能障碍已出现，提示应尽早启动对微血管的保护。对于糖尿病患者来说，基础治疗贯穿糖尿病始终，一旦诊断 DR 和 DKD，启动保护微血管治疗如羟苯磺酸钙。羟苯磺酸钙能够减少血管渗漏，改善微循环，从而改善眼底病变，减少白蛋白尿，延缓 DR 和 DKD 的进展，是糖尿病微循环病变患者的血管保护剂（图 9）。
图 9. Meta 分析：羟苯磺酸钙显著改善 DR 临床症状
老年人理想的餐时促泌剂：米格列奈——直击病理核心，直达降糖目标
曲伸教授介绍，恢复早相胰岛素分泌是遏制糖代谢紊乱的病理核心。《中国 2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》推荐二甲双胍之后的首选联合用药即为胰岛素促泌剂。然而，传统促泌剂难以纠正早相胰岛素分泌缺陷，且容易诱发低血糖。米格列奈（快如妥®）作为新一代速效型生理模式胰岛素促泌剂，可有效恢复早相胰岛素分泌，并具有以下临床优势：①强效降糖：米格列奈显著降低餐后血糖，长期应用持续降低 HbA1c，更显著改善血糖波动；②安全稳妥：米格列奈低血糖发生率与安慰剂相似，低于瑞格列奈，在老年患者（≥ 65 岁）中低血糖发生率与<65 岁人群无明显差异（图 10）；③肾功能不全患者同样适用：合并肾脏疾病的 T2DM 患者使用米格列奈不增加低血糖风险。④不依赖 P450 酶系代谢：米格列奈主要经 UGT1A9 和 UGT1A3 代谢，药物相互作用风险小。综上，米格列奈是老年 T2DM 患者的首选促泌剂。
图 10. 米格列奈治疗老年患者（≥ 65 岁）低血糖发生率与<65 岁人群无明显差异
结语
二甲双胍一线首选地位无可撼动，而格华止®XR 创新工艺为 T2DM 患者带来了更多选择。卡格列净联合二甲双胍，可实现强效降糖保心护肾的远期目的。在 DR 和 DKD 防治方面，早期应用血管保护剂羟苯磺酸钙可改善治疗结局。米格列奈有效恢复早相胰岛素分泌，是老年人理想的餐时促泌剂选择。
