2018 年 7 月 22 日，北京迎来了一场中国糖尿病领域的高级别盛事——钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂卡格列净（怡可安 ®）中国上市会成功举办！
历史时刻共见证
在大会主席北京大学人民医院纪立农教授和北京大学第三医院洪天配教授的共同主持下，与会专家共同见证了怡可安®中国上市启动仪式的精彩一刻！
新变迁：减入促排，降糖减重——双重机制下卡格列净的临床疗效优势
天津医科大学代谢病医院陈莉明教授指出，能量失衡是糖尿病及心血管疾病高发的重要因素。T2DM 患者肾小管细胞 SGLT2 表达上调，葡萄糖重吸收能力增加；同时胃肠道 SGLT1 表达也上调，葡萄糖摄取增加。卡格列净主要抑制肾脏 SGLT2，同时选择性抑制肠道 SGLT1，具有「减入促排，双重降糖」的独特机制（图 1）。也正因如此，卡格列净在有效控制空腹血糖的同时可带来餐后血糖获益，实现全面控糖。卡格列净 100 mg，每天排糖 100 g，热量丢失 400 千卡，相当于步行 13000 步。
图 1. 卡格列净减入促排，双重降糖
众多证据一致支持卡格列净具有降糖减重的显著临床疗效。RCT 研究显示，去除安慰剂效应后，卡格列净治疗 26 周可降低 HbA1c 达 1.16%，减轻体重 1.9～2.9 kg[1]。真实世界数据表明，卡格列净治疗比 GLP-1 受体激动剂减重幅度更大，持续时间更久 [2]。安全评估显示，卡格列净总体安全性和耐受性良好，获益/风险比佳。卡格列净所有 12 项Ⅲ/Ⅳ期 RCT 研究，均未见截肢风险增高。超过 70 万例患者的真实世界研究 OBSERVE-4D 结果显示，与非 SGLT2 抑制剂或其他 SGLT2 抑制剂相比，卡格列净均不增加膝关节以下截肢风险 [3]。卡格列净常规剂量为每天 1 片 100 mg，早餐前口服，患者依从性佳。
循突破：不忘初「心」——糖尿病综合管理的「心」路径与展望
中山大学孙逸仙纪念医院李焱教授强调，糖尿病的综合管理面临巨大挑战，心血管疾病风险成为焦点问题，其中心衰作为心血管预后评价的重要组成部分，在近年来愈发受到关注。SGLT2 抑制剂的心血管结局研究（CVOT）为糖尿病综合管理带来了里程碑式的突破。CANVAS 研究证实，无论是心血管高风险还是已确诊的心血管疾病合并 T2DM 患者，卡格列净均可带来显著心血管获益（图 2）[4]。
图 2. CANVAS 研究证实卡格列净心血管获益
除 CVOT 外，卡格列净的心血管获益也获得了真实世界研究的有力支持。CVD REAL 研究显示，在真实世界中，SGLT2 抑制剂用于 T2DM 患者心血管疾病一级预防效果显著，该研究中卡格列净使用最多，达 53%。以美国为例，卡格列净使用占比>75%，显示 SGLT2 抑制剂降低心衰住院风险 45%，降低全因死亡风险 62%[5]。OBSERVE-4D 研究证实，卡格列净降低总体人群心衰住院风险 61%，降低确诊心血管疾病人群住院风险 56%[3]。
李教授最后指出，T2DM 管理模式将转变为以改善心血管疾病和死亡结局为中心，同时兼顾血糖控制。基于目前证据，SGLT2 抑制剂（如卡格列净）将成为二甲双胍之后的二联优选方案。
期未来：「肾」谋远略——从机制到临床看卡格列净的肾脏获益
北京大学人民医院纪立农教授提到，糖尿病肾病呈流行趋势，增加死亡风险，带来沉重的卫生经济学负担，而目前治疗手段尚不能满足需求。过去 15 年内没有改善和延缓糖尿病肾病进展的药物出现，许多探索糖尿病合并慢性肾脏病的新药研究均以失败告终，卡格列净的出现则为改善这一状况带来了新的曙光。究其机制，卡格列净可能通过管球反馈，诱导入球小动脉血管调节，降低肾小球内压来保护肾脏。CANVAS 研究中卡格列净的肾脏获益令人印象深刻：包括持续降低蛋白尿、延缓蛋白尿进展、逆转蛋白尿分级、显著降低肾脏复合终点事件风险 40% 等（图 3）[4]。
图 3. CANVAS 研究证实卡格列净肾脏获益
里程碑 CREDENCE 研究是第一项以肾脏硬终点为主要终点的降糖药 RCT 研究，共纳入 4401 例合并慢性肾脏病的 T2DM 患者，评估卡格列净能否降低终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡的复合终点。令人振奋的是，该研究数据已达到了预先设置的终点（出现肾脏移植或透析的时间等），因此独立数据监察委员会建议提前终止该临床试验。由此可见，卡格列净将有望成为 15 年来治疗糖尿病肾病的首个突破性疗法，造福逾亿糖尿病患者！让我们共同期待！
望全球：卡格列净——从全球证据到临床实践
全美代谢研究所主任、美国临床内分泌医师协会（AACE）前主席 Yehuda Handelsman 教授全面梳理了卡格列净的主要全球临床试验及大规模真实世界研究。卡格列净Ⅲ期临床试验规模庞大，共纳入全球超过 10 000 例 T2DM 患者，其结果证实，无论单药还是各种联合治疗方案，卡格列净均可高效、持久地降低 HbA1c，减轻体重，且其疗效在广泛 T2DM 患者中均一致。在真实世界中卡格列净的疗效与临床研究相一致，包括降糖、减重、心血管及肾脏获益等。无论研究还是临床实践，卡格列净均表现出良好的安全性与耐受性，其导致截肢风险增加目前仅见于 CANVAS 研究，在其他 RCT 研究及真实世界研究中均未见其增加截肢风险。
共争鸣：圆桌共话 中外智慧
在最后的讨论环节，中外专家共探互讨，热烈切磋，一致认为卡格列净（怡可安®）的上市，将为中国广大 T2DM 患者提供创新的治疗选择和更多临床综合获益。糖尿病领域规范治疗的推动需各方共同努力，来吧，让我们怡起开创控糖管理心时代！
参考文献
1. Stenlöf K,et al. Diabetes Obes Metab. 2013 APr;15(4):372-822. ADA20181291-P
3. Patrick B,et al.diabetes Obes Metab.2018:1-13
4. Neal B, et al. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7)644-657
5. Kosiborod M, et al. Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259
