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7 月 11 日，2 型糖尿病（T2DM）的降糖新药-卡格列净（怡可安®）在中国内地上市，给糖尿病患者带来了更多的选择。新药的有效性和安全性如何？让我们跟随北京医院的内分泌科主任郭立新教授来全面了解卡格列净。
1. 卡格列净的作用机制是什么？
卡格列净不同于达格列净和恩格列净，它可同时抑制钠-葡萄糖共转运蛋白 1 和 2（SGLT1 和 SGLT2）。一方面，卡格列净口服进入肠道，可抑制肠道 SGLT1，减少葡萄糖的吸收；另一方面，卡格列净通过抑制 SGLT2，减少肾脏葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄。卡格列净可「减入」「排出」，双重降糖。
2. 卡格列净的降糖疗效如何？
对比三种常见的格列净类降糖药-卡格列净、达格列净、恩格列净：
卡格列净（100 mg）的 24 小时尿糖排泄量约 100 g，热量丢失约 400kcal/d，相当于走路 13000 步，均高于另外两种格列净类药物；
在相似的基线水平、去安慰剂效应后，卡格列净降低空腹血糖及糖化血红蛋白（HbA1c）的幅度最大，且基线越高，卡格列净的 HbA1c 降幅越大，卡格列净还可显著降低患者的餐后血糖；
在去安慰剂效应后，RCT 研究显示卡格列净的减重疗效也是最好。III 期临床研究显示：卡格列净联合二甲双胍使用 104 周，可使患者持续减重幅度＞体重的 4%；与胰高血糖素样肽-1 受体激动剂类药物（GLP-1 RA）相比，治疗 9 个月后，卡格列净的减重幅度更大、持续更久；
来自 23,702 例 T2DM 患者的真实世界数据显示：相比于达格列净、GLP-1 RA、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，卡格列净的停药几率更低，使用时间更久。
3. 卡格列净是否具有心血管和肾脏获益？
心血管获益的相关研究：
CANVAS 研究是涵盖 30 个国家的大型 RCT 临床研究，共纳入了 10,142 例伴有心血管高危因素的 T2DM 患者，其结果证实，卡格列净可显著降低所有患者的主要心血管不良事件的风险；
CVD-REAL 研究纳入了来自 6 个国家的 30 万例 T2DM 患者，研究表明，SGLT2 抑制剂可使患者的全因死亡风险下降 51%，心衰风险下降 39%，其中使用的卡格列净最多（53%）；
OBSERVE-4D 研究是一项纳入了超过 70 万 T2DM 患者的真实世界研究，其结果显示，与其他类别的降糖药相比，卡格列净可降低患者的心衰住院风险 61%，降低确诊心血管疾病（CVD）人群的心衰住院风险 56%。
肾脏获益的相关研究：
CANVAS 研究还发现，卡格列净应用 6 年来可持续降低患者的蛋白尿，还可延缓蛋白尿进展、逆转蛋白尿分级，使肾脏复合终点事件的风险降低 40%；
SGLT2 抑制剂的 CVOT 研究证实：恩格列净、卡格列净均有心血管和肾脏获益，目前达格列净尚无结果；
指南中也有介绍：新型降糖药 SGLT2 抑制剂-卡格列净可带来心血管和肾脏获益。
4. 卡格列净的总体安全性如何？
III 期临床研究、CANVAS 研究、Meta 分析均证实，卡格列净不增加低血糖风险，不增加尿路感染，轻度增加生殖系感染，不增加肾脏不良事件、糖尿病酮症酸中毒和肿瘤风险；有研究发现卡格列净会增加骨折风险，但 Meta 分析显示，与安慰剂相比，卡格列净不增加骨折风险。总体来说，卡格列净的安全性和耐受性良好。
关于卡格列净的截肢风险各研究的数据结果不一致，其机制也不明确，OBSERVE-4D 研究发现，与非 SGLT2 抑制剂或 SGLT2 抑制剂相比，卡格列净均不增加膝关节以下的截肢风险。但建议有截肢史、足部感染、溃疡等并发症的患者避免使用卡格列净。
5. 卡格列净应如何使用？
未来糖尿病的治疗路径以改善 CVD 和死亡结局为中心，兼顾血糖控制，SGLT2 抑制剂将成为二甲双胍之后的二联优选方案。
卡格列净适合 T2DM 血糖控制不佳合并超重/肥胖、冠心病/心衰病史、蛋白尿的患者。服用方法：每天 1 片（100 mg），早餐前口服，每天可多喝两杯水，服用卡格列净的患者依从性较好。
小结：卡格列净可同时抑制 SGLT1 和 SGLT2，故双重降糖疗效更好，卡格列净还具有心血管和肾脏获益，总体安全性和耐受性良好，适合合并肥胖、心血管或肾脏疾病的 T2DM 患者，每日一片的使用方法还提高了患者的依从性。
现场问题：
1. 糖尿病患者和正常人的 SGLT2 抑制表现是怎样的？
2. 卡格列净对 SGLT2 的抑制率是多少？
3. 卡格列净会抑制胃肠的 SGLT1，是否会产生胃肠道不良反应？
4. 对于肾功能不全的患者应如何应用卡格列净？
5. 关于 FDA 对卡格列净的截肢黑框警告您是如何看待的？
6. 应用卡格列净的时候为什么要多喝点水？
