肖新华:罕见新生儿糖尿病的分子诊断与药物治疗选择

2018-07-12 16:55 来源:丁香园 作者:张文斌、千月
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专家简介:肖新华,教授,北京协和医院主任医师。中国研究性医院协会糖尿病学专业委员会主委,中国老年保健协会糖尿病专业委员会侯任主任委员,中国糖尿病防治康复促进会(中国糖协会)副会长,中华医学会糖尿病学分会常委兼营养学组组长,中国医学科学院糖尿病研究中心秘书长,中华中医药学会糖尿病分会常委,美国糖尿病学会专业委员会委员,中央保健会诊专家。

「2018 中国药品评价高峰论坛」于近期胜利召开,与会期间,来自北京协和医院内分泌科的肖新华教授,针对「新生儿糖尿病的分子诊断与药物治疗选择」这一话题,带来了精彩的演讲。

新生儿糖尿病(NDM)的定义

NDM 是一种罕见的遗传性糖尿病,发生于患儿出生后 6 个月,病因不明,发病率为 1/(40 万~50 万)新生儿。根据临床特征的不同,可将 NDM 分为暂时性 NDM(PNDM)和永久性 NDM(TNDM)2 种,前者患儿出生后 1 周内确诊,发病 12 周后可自行缓解或消除,后者诊断时间高于前者,但高血糖持续终身,需终生使用胰岛素治疗。

PNDM 和 TNDM 的基因突变

目前,从临床特征上目前尚无法有效鉴别诊断 PNDM 和 TNDM,但分子生物学的发展帮助我们揭开了 PNDM 和 TNDM 的病因和谜团:在研究中发现,ABCC8 突变可导致 PNDM 和 TNDM 发生,而 KCNJ11 突变可导致 PNDM 发生,这两种突变基本占到 PNDM 发病的 45%。目前应鉴定出 23 种基因异常都会引起 NDM,除 ABCC8 与 KCNJ11 外,还包括染色体 6q24,GCK、FOXP3 等。父源性 6 号染色体的不当表达与 TNDM 发生关系密切。

目前共发现 3 种异常:

(1)6 号染色体的父系单亲等二体(UPD6);

(2)父源性 6 号染色体长臂的不均衡双拷贝;

(3)6q24 关键基因片段的甲基化缺失。

本研究围绕 15 例 ATP 敏感性钾通道(KATP)突变所致 NDM 患者的基因检测结果,其中 2 例诊断为 TNDM,13 例诊断为 PNDM,10 例确定为 KCNJ11 突变所致 NDM,5 例确定为 ABCC8 突变所致 NDM。对其临床特征对比发现,同一突变位点,不同 AA 突变类型,可导致不同临床表型;同一突变位点,而同样 AA 突变类型,亦可能表现不同临床表型;

同样的致病基因型,对磺脲类药物(SUs)不同的治疗反应也不同。KATP-NDM 患者口服磺脲类药物转换治疗情况显示,76.9% 的 KATP-NDM 患者可成功转换为 SUs 单药治疗,且转换成功组与失败组患者相比,其起始转换治疗(岁)显著低于后者,且前者转换后的 HbA1C(%)显著低于后者(5.9±0.4 vs 9.6±2.1)。

因此,尽早起始 SUs 治疗,可有效预防 iDEND 综合征的发生。

国内首例 SUs 转换治疗

北京协和医院确诊了国内首例 KCNJ11 基因(R201 H)杂合突变导致的 NDM,在征询家长意见并签署知情同意书后,对患儿采取了格列本脲替代治疗,患儿对格列本脲反应良好,治疗 1 周即可完全停用胰岛素治疗。患儿服用格列本脲剂量约为 0.2 mg/kg/d,明显低于国外报道使用剂量(0.5-0.8 mg/kg/d),其空腹及餐后血糖基本控制在正常范围,无明显低血糖反应,且患儿的神经、肌肉系统伴随症状亦较前明显改善。

小结

NDM 是一种具有遗传异质性和临床表现异质性的综合征,通过建立有效的分子筛查机制,可以使部分 NDM 患者获得最适当的治疗方式,改善其生活质量。而对 NDM 分子机制的探究,也加深了对胰岛素分泌调控分子网络的认识。

文章由张文斌、千月整理自肖教授汇报内容

图片拍摄自会议现场

编辑: 蒋辛培

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