糖尿病肾脏病变（DKD）是糖尿病严重微血管并发症之一，已成为终末期肾脏病的常见原因。研究表明血糖控制欠佳与 DKD 的发生、发展密切相关，优化血糖控制可以有效减少或减慢 DKD 的发生、进展。在 2018 中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会学术年会上，复旦大学附属华山医院内分泌科张朝云教授分享了 DKD 患者血糖控制策略。
图：上海复旦大学附属华山医院内分泌科 张朝云老师
专家简介：张朝云，主任医师，副教授，现就职于复旦大学附属华山医院内分泌科。现任中华医学会糖尿病分会微血管并发症学组委员、中国微循环学会糖尿病与微循环委员会肾病学组副组长、中国神经科学学会神经内稳态和内分泌分会委员、中国垂体瘤协作组委会委员、上海市医学会糖尿病分会微血管并发症学组委员、中华糖尿病杂志通讯编委。
严格控制血糖可以给糖尿病患者带来肾脏获益
糖尿病控制与并发症研究（DCCT 研究）将一千多例 1 型糖尿病患者随机分到强化治疗组和常规治疗组，治疗的平均期限为 6.5 年，治疗结束后强化降糖组的平均糖化血红蛋白（HbA1c）为 7.3%，传统治疗组为 9.2%。糖尿病干预及并发症流行病学研究（EDIC）是 DCCT 队列的一项后继观察性研究，随访八年后两组平均 HbA1c水平分别是 7.9% 和 8.0 %。
DCCT 研究结果显示强化降糖可以显著降低 1 型糖尿病患者的尿微量白蛋白尿发生率，而 EDIC 研究则发现在强化干预停止后，之前被分到强化治疗组的患者微量白蛋白尿发生率继续下降，说明 1 型糖尿病患者早期严格的血糖控制可以带来持续肾脏获益。DCCT 和 EDIC 研究还发现，与传统治疗相比，强化治疗可以降低 1 型糖尿病患者肾小球滤过率受损的风险。
对于 2 型糖尿病患者，严格控制血糖带来肾脏获益的证据更多。包括针对新诊断 2 型糖尿病患者的 UKPDS 研究；针对病程在 10 年左右的 2 型糖尿病患者经典的 ADVANCE 研究、ACCORD 研究和 VADT 研究，这四项研究结果都显示强化降糖治疗可以降低患者微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的发生率。
DKD 患者的血糖控制应遵循个体化原则，防止发生低血糖
2014 年版《中国糖尿病肾病防治专家共识》推荐 DKD 患者的血糖控制目标为 HbA1c不超过 7%，对中老年患者，HbA1c 控制目标适当放宽至不超过 7%～9%。2017 年 ADA 糖尿病诊疗标准推荐对于合并晚期慢性肾脏疾病（CKD）的患者，可采用较宽松的 HbA1c目标（如<8%）。
国内外指南均强调 DKD 患者的血糖控制应遵循个体化原则，防止发生低血糖。
ACCORD 研究显示强化治疗组的低血糖风险和死亡率增加，进一步分析发现，强化治疗组中合并 CKD 患者的低血糖风险高于没有合并 CKD 的患者；
在没有合并 CKD 的患者中，强化治疗组和传统治疗组的全因死亡率没有区别，而在合并 CKD 的患者中，强化治疗组的全因死亡率较传统治疗组增加。
以上分析表明对合并 CKD 的患者过于强化降糖可能会导致不良后果，因此 DKD 患者的血糖控制目标设定值不能太低。
HbA1c不能准确反映 DKD 患者的真实血糖水平，需结合其他指标
血糖监测是糖尿病治疗过程中非常重要的环节，HbA1c 是常用的血糖监测指标。但是，因为 DKD 患者往往合并贫血，HbA1c并不能准确反映真实血糖水平，HbA1c在合并贫血的患者中可能被低估。同时，使用促红细胞生成素（EPO）可进一步使 HbA1c水平下降，这与患者红细胞生命周期缩短，血红蛋白在高糖环境中暴露时间减少有关。尽管如此，对合并贫血的 DKD 患者，HbA1c监测仍有一定意义，可以通过 HbA1c的变化趋势而了解其血糖控制情况，协助医生制定治疗决策。
目前临床上还有其他一些更适用于 DKD 患者血糖监测的指标，比如果糖胺和糖化白蛋白。在 CKD 1～3 期的患者中，果糖胺反映血糖控制水平可靠，但是对于 CKD 4～5 期的患者，果糖胺可能受到低蛋白血症影响而导致检测值偏低；糖化白蛋白受贫血和低 eGFR 影响较小，但是与 HbA1c呈非线性关系，不能评估并发症风险，因此目前指南对其推荐级别不高。关于 CGM 在DKD特别是终末期肾病的患者中的临床研究较少，值得开展更多的研究。
DKD 患者的降糖药物治疗策略：尽量选择经过肾脏排泄少的药物
DKD 患者降糖治疗的用药原则是尽量选择经过肾脏排泄少的药物，严重肾功能不全的患者应采用胰岛素治疗。研究表明 eGFR＜60 ml/min/1.73m2的患者进行药物降糖治疗时低血糖风险增加，原因在于肾脏的清除药物能力和糖异生能力下降。肝脏和肾脏都具有糖异生功能，但肾脏糖异生往往被忽略。研究发现随着饥饿时间的延长或者低血糖程度的加重，肾脏糖异生可以占总体糖异生的 50%～60%。DKD 患者由于肾脏药物清除率降低导致血药浓度升高，以及糖异生能力下降，因而更容易发生低血糖。
对于 DKD 患者，应根据 eGFR 情况考虑药物是否减量或停用。
二甲双胍：2014 年中国指南建议 eGFR＜45 ml/min/1.73m2 时停用，美国指南则建议 eGFR＜30 ml/min/1.73m2时避免使用，在透析患者中则不建议使用；
吡格列酮：经过肝脏代谢，在 eGFR 降低的患者中可以正常使用；
阿卡波糖：在 eGFR＜30 ml/min/1.73m2时，以及透析患者中不建议使用；
GLP-1 受体激动剂：不推荐 eGFR＜25 ml/min/1.73m2的患者使用利拉鲁肽，不推荐 eGFR＜30 ml/min/1.73m2 的患者使用艾塞那肽；
DPP-4 抑制剂：应用利格列汀无需调整剂量；
SGLT-2 抑制剂：恩格列净在 eGFR＞45 ml/min/1.73m2时可以使用，但是透析患者不建议使用。
目前研究发现 DPP-4 抑制剂、SGLT-2 抑制剂和 GLP-1 受体激动剂具有潜在的保护肾脏的作用，如利格列汀可以减少肾脏纤维化，恩格列净可降低微量蛋白尿和大量蛋白尿，利拉鲁肽可以降低大量蛋白尿等肾脏事件风险。
小结
无论是 1 型糖尿病还是 2 型糖尿病，严格控制血糖都可以给患者带来肾脏获益。但是不可忽视强化降糖治疗带来的低血糖风险，尤其是对于肾脏药物清除能力和糖异生能力下降的 DKD 患者，应制定个体化的降糖目标并进行血糖监测。DKD 患者降糖治疗应尽量选择经过肾脏排泄少的药物，并根据 eGFR 情况考虑药物是否减量或停用。此外，关于一些降糖药物的肾脏保护作用，仍需要更多临床研究数据的支持。
学术指导 | 张朝云老师
图片 | 拍摄自会议现场
