慢性肾脏病（CKD）一方面降低了胰岛素敏感性，加重了胰岛素抵抗，而且晚期 CKD 时会导致β细胞功能不全和胰岛素分泌缺陷。另一方面，CKD 导致胰岛素清除减少，延长了其半衰期。动物实验的证据表明较高水平的尿素会降低胰岛素敏感性，加重胰岛素抵抗，抑制胰岛素分泌。然而，高水平的尿素氮（BUN）是否与人类糖尿病发生风险增高有关还不清楚。
美国圣路易斯退伍军人保健系统临床流行病学中心的 Ziyad Al-Aly 等人假设，随着 CKD 进展和 BUN 水平增加，胰岛素敏感性降低和胰岛素分泌缺陷都会更加显著，将导致临床显性糖尿病发生。为了研究 BUN 水平和糖尿病两者之间的关系，研究者们利用美国退伍军人系统的大数据建立了一个全国性的研究队列进行前瞻性观察，文章发表于 2018 年的 KI 杂志上。
研究者们纳入了 1,337,452 名没有糖尿病的美国退伍军人，根据入组时的 BUN 水平分为两组（≤ 25 和>25 mg/dl）。经过中位随访 4.93 年的时间，观察到有 172,913 名（12.93%）退伍军人发生了糖尿病。在逆概率加权分析中，有 210,873 名（15.73%）受试者发生糖尿病，其中 23,649 名（19.85%）BUN 水平>25 mg/dl，187,224 名（15.32%）受试者 BUN 水平 ≤ 25 mg/dl。
在校正了多种变量的 Cox 生存模型中，与那些 eGFR ≥ 60 ml/min/1.73m2的受试者相比，随着 eGFR 降低，糖尿病发病风险逐渐增加。eGFR 在 15～30 ml/min/1.73m2之间和 eGFR<15 ml/min/1.73m2的患者中，糖尿病发生风险较显著（分别是 HR1.17，95%CI 1.12-1.22 和 HR 1.64，95%CI 1.48-1.82）。
在纳入了估测的肾小球滤过率（eGFR）和 BUN 的联合风险模型中，发现在 BUN ≤ 25 mg/dl 的受试者中，eGFR 与糖尿病的发生率无关，但是在 BUN>25 mg/dl 的受试者中，无论 eGFR 水平多少，都显著增加糖尿病发生的风险（危险比值 HR1.27，95%CI 1.24-1.31）。糖尿病发生风险最高的是 BUN>25 mg/dl 和 eGFR<15 ml/min/1.73m2的受试者（HR 1.68，95%CI 1.51-1.87）。
样条分析二者之间的关系显示，随着 BUN 水平升高糖尿病发生风险逐渐升高。在将 eGFR 纳入连续协变量的模型中，与 BUN ≤ 25 mg/dl 的受试者相比，BUN>25 mg/dl 与糖尿病发生风险增高有关（HR1.23，95%CI1.21-1.25）。eGFR 每降低 10 ml/min/1.73m2与糖尿病发生风险无关（HR 1.00，95%CI 1.00-1.01）。两阶段残余纳入分析显示，独立于 eGFR 的影响，BUN 水平每升高 10 mg/dl 都与糖尿病发生风险有关（HR1.15，95%CI 1.14-1.16）。
. 因此，本研究证实随着 CKD 进展，BUN 的水平升高与糖尿病发生风险增加有关。
