糖尿病肾脏疾病（DKD）是终末期肾病（ESRD）的主要病因之一。治疗包括：严格控制血压和血糖、营养干预和生活方式改变（如锻炼、减重和戒烟）。使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素 2 受体阻断剂（ARB）来阻断血管紧张素醛固酮系统（RAS）减少白蛋白尿和保护肾功能。盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）能减少蛋白尿，但是其保护肾功能的作用还在研究之中。
来自美国加利福尼亚大学生物医学研究所高血压和肾脏病科的 Dr Sharon G Adl 向我们呈现了一个 2 型糖尿病伴慢性肾脏病（CKD）的教学病例，综述了 DKD 的肾活检指征，降糖药物选择以及 RAS 阻断剂和盐皮质激素受体阻断剂联用的利和弊。发表在 2018 年 2 月的 CJASN 杂志上。
病史介绍
一位 58 岁的女性，因新发现的蛋白尿伴估测的肾小球滤过率（eGFR）降低转诊至我院进行评估。患者既往有 2 型糖尿病和高血压病 10 余年。1 年前的视网膜检查表明有糖尿病非增殖性视网膜病变的证据。
用药史包括：阿司匹林 81 mg qd，二甲双胍 1000 mg qd，赖诺普利 40 mg bid，硝苯地平 30 mg qd，呋塞米 20 mg qd，阿托伐他汀 80 mg qd。体格检查：BP 139/75 mmHg，P 82 次/分，体重 85 kg，BMI 33 kg/m2，双下肢浮肿。余阴性。没有充血性心衰或外周血管疾病的临床证据。
血液学检查：BUN 23 mg/dl，血清肌酐 1.8 mg/dl，eGFR 30 ml/min/1.73m2。随机血糖 190 mg/dl，HbA1c 9.0%，肝功能正常。自身抗核抗体（ANA），抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、补体、血清和尿蛋白电泳、抗磷脂酶 A2 抗体、RPR、HIV 和丙肝病毒抗体均阴性。乙肝表面抗原和乙肝核心抗体阳性，HBV-DNA 505IU/ml。
尿液分析：比重 1.015，PH 6.0，蛋白 3+，红细胞 10/HP，白细胞 3/HP，潜血 1+。24 h 尿蛋白排泄率（UAE）2500 mg/d。没有之前的 UAE 数据做比较。
问题一 2 型糖尿病患者何时有行肾活检的指征？
糖尿病性肾小球硬化是 DKD 的组织学病理特征。DKD 包含由于糖尿病导致的血管、肾小球和肾小管间质的病变。大多数 2 型糖尿病患者通常基于临床表现而不需要行肾活检来证断 DKD。临床表现主要是：糖尿病病程>7～10 年的患者持续出现较高的 UAE，伴随糖尿病视网膜病变。可能出现血尿，但是尿沉渣中除了偶见的红细胞外，通常不常见。eGFR 往往降低。
在某些 DKD 患者中，即使没有使用过 RAS 阻断剂，也同时存在较低的 eGFR 和正常的白蛋白尿。在 1 型糖尿病患者中，糖尿病性视网膜病变与 DKD 高度相关，但是仅有 50%～60% 的 2 型糖尿病伴 DKD 患者同时存在视网膜病变。
不同肾脏病学专家对肾活检的指征把握不同。在一项纳入 233 例进行了肾活检的糖尿病患者的回顾性研究中，53.2% 患者有非 DKD 的证据。另一项纳入了 2 型糖尿病肾活检患者的研究显示了相似的结果，非 DKD 的发生率较高。但是这些回顾性研究存在选择偏倚，因为入选的患者都有不典型的临床表现。
虽然在大多数具有典型临床表现的患者中，临床诊断 DKD 是合适的，但是也需要持续怀疑为非 DKD 可能，尤其是具有不典型特征的糖尿病患者（如，突然出现的严重蛋白尿、糖尿病病程较短、eGFR 迅速降低、活动性尿沉渣、蛋白尿非常多、缺乏预计的糖尿病并发症和或并发的全身性疾病）。
该病例中，虽然患者的 2 型糖尿病病史、高血压病史、视网膜病变和非活动性尿沉渣均提示 DKD，但是她的 HBV 抗原携带者身份、新发生的严重蛋白尿以及迅速降低的 eGFR 使得非 DKD 的可能性增加，如继发性膜性肾病。如果肾活检的组织学结果显示很可能是继发于 HBV，那么疾病特异性的治疗可能改变她的肝脏和肾脏疾病的病程。
继续病史介绍
患者超声显示右肾大小 9.7 cm 和左肾大小 10.2 cm，回声增强，无梗阻、结石或肿块。光镜显示与肾小球硬化相一致的弥漫性系膜扩张和小动脉性肾硬化症。间质纤维化和肾小管萎缩 20%。免疫荧光显示白蛋白和 IgG 沿毛细血管壁线性沉积。电镜显示基底膜增厚，系膜区基质扩张，没有沉积物。没有乙肝相关性肾病的证据。
问题二 对高血糖的下一步最佳治疗方法是什么？
优化的血糖控制能降低 2 型糖尿病患者微血管和大血管的并发症。降糖治疗方法的选择高度个体化。每种药物都有独特的优势和劣势。对 CKD3 期及以上的患者，严格血糖控制使低血糖的风险增加，而改善硬终点的可能性降低。因此，对这些患者 HbA1c 的靶目标值应设定的更高些（如<8.0%），而不是通常对新发糖尿病患者和并发症较少的患者所设定的 7.0%。
患者服用的二甲双胍，因其物美价廉并且能降低全因死亡率和心血管死亡率的获益，被认为是肾功能正常的 2 型糖尿病患者中的一线口服药物。更有甚者，其具有较低的低血糖风险和减轻体重的作用。但因其乳酸酸中毒的风险，在 CKD3 期及以上的患者中使用二甲双胍还有争议。
最近的一项系统综述发现，在 eGFR<30 ml/min/1.73m2的患者中，未发现乳酸酸中毒风险增加的证据。新的药品标签提示不应该在 eGFR<30 ml/min/1.73m2的患者中处方二甲双胍，不应该在 eGFR<45 ml/min/1.73m2的患者中起始应用二甲双胍。在 eGFR> 45 ml/min/1.73m2病情稳定的患者中起始应用二甲双胍，随着肾功能降低应仔细监测并小剂量调整药物剂量。
本例中的患者应该停用二甲双胍，因为患者的 eGFR 仅有 30 ml/min/1.73m2并且具有肾功能恶化的低风险。可选择的替换药物包括那格列奈或噻唑烷二酮（如吡咯列酮）类，可替代二甲双胍用于 CKD3～5 期的患者。在有充血性心衰风险的患者中应避免使用噻唑烷二酮类药物。磺脲类药物（如格列吡嗪）是临床中常用的一种价廉的替代选择，但在晚期 CKD 中具有较高的低血糖风险。
二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂是一类新的降糖药物，这些药物可能通过降低 HbA1c 和血压来降低 UAE，但是目前的研究未能证实其的心血管获益。即使在 eGFR 降低的患者中，利格列汀也无需调整剂量。
胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP1-RAs）也是一种合理控制血糖的新疗法。LRADER 试验报道，与安慰剂相比，利拉鲁肽降低了 2 型糖尿病患者心脏死亡率 22%，降低了任何原因导致的死亡率 15%。在 2 型糖尿病患者中开展的关于索马鲁肽的 SUSTAIN-6 试验也获得了相似的结果。利拉鲁肽是目前 FDA 批准的药物，而索马鲁肽还在审批之中。
有的 GLP1-RAs 品种仅需每周注射一次，不需要剂量滴定，低 eGFR 时也不需要剂量调整。这是具有优势的地方，尤其是在服药片数较多的患者中。有一个黑框警告：在啮齿类动物中，与利拉鲁肽使用剂量和使用时间有关的甲状腺髓样癌和 2 型多发性内分泌肿瘤综合征发生率增加，但是在人类中的相关性还不清楚。目前利拉鲁肽的定价很高，使用往往受限。
钠葡萄糖共转运体（SGLT2）抑制剂在 eGFR< 45 ml/min/1.73m2的患者中其疗效降低而毒性很可能增加。但是在 eGFR 正常或轻度降低的 eGFR 中，SGLT2 抑制剂能降糖、降压、减轻体重、改善心血管和肾脏的结局。但是 SGLT2 抑制剂与生殖器真菌感染、尿路感染和正常血糖的酮症酸中毒有关。
EMPA-REG OUTCOME 试验报道，恩格列净能降低心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中的主要复合终点 14%；降低心血管死亡、心衰住院率和任何原因引起的死亡>30%；减少肾功能恶化事件（包括血肌酐翻倍和肾脏替代治疗）39%。
CANVAS 和 CANVAS-Renal 试验证实，卡格列净在具有较高心血管风险的 2 型糖尿病患者中降低了心血管事件 14%，并且降低了 eGFR 下降速度 40%。最显著的不良影响是，与安慰剂组相比，卡格列净组截肢的风险增加近 2 倍。FDA 发布了一个和卡格列净使用有关的截肢风险增高的新安全通告，马上会将黑框警告添加到标签上。
在血糖和 HbA1c 水平非常高而使用二甲双胍又有禁忌，或者在使用口服降糖药效果比较差的 2 型糖尿病患者中，胰岛素可伴随生活方式改变一起作为一线药物。此外，也有证据表明早期使用胰岛素能改善总体糖尿病的控制并保护内源性的胰岛素合成。由于胰岛素大部分经肾脏清除，使用胰岛素的 eGFR 降低的糖尿病患者应该密切监测血糖将低血糖的风险降至最低。
问题三 患者目前已使用了最大剂量的 ACEI，还可加用哪些药物来进一步降低白蛋白尿，改善预后？
白蛋白尿增多的 2 型糖尿病患者进展至 ESRD 和发生心血管疾病的风险很高。RAS 阻断剂，比如 ACEI 和 ARBs，可能在大部分 DKD 患者（如本例中的患者）中都不足以充分降低蛋白尿并保护肾功能。ACEI 和 ARB 联用或 RAS 阻断剂和肾素抑制剂（阿利吉仑）联用可能进一步降低蛋白尿，但是大规模的试验没能证实改善临床预后，反而高钾血症和肾功能衰竭发生的风险增加，可能导致死亡率增加。
血浆醛固酮水平在 ACEI 或 ARB 治疗后的患者中更高，这被称为「醛固酮突破」，认为是由于肾素水平升高导致，但是具体机制尚不清楚。醛固酮突破的发生率从 40%～53%。有醛固酮突破的患者肾功能丢失的速度可能较没有醛固酮突破的患者快（中位-5.0 ml/min/1.73m2 和中位-2.4 ml/min/1.73m2）。支持广泛筛查醛固酮突破的证据强度不够，但是在疑似醛固酮突破的 DKD 患者中，使用安体舒通或依普利酮阻断醛固酮并密切监测血钾水平，与 ACEI 或 ARB 联用对降低蛋白尿有相加效应，但对改善肾脏预后获患者生存还缺乏明确的证据。
高钾血症的风险有时候会限制 RAS 阻断剂的应用，尤其是在糖尿病和肾小管酸中毒的患者中。高钾血症还限制了非甾体盐皮质激素拮抗剂（MRA）和 ACEI 或 ARB 的联用，尤其是在 GFR 降低的患者中。
新型的 MRA-finerenone（一种非甾体类 MRA，与甾体类的 MRA 如螺内酯和依普利酮相比，受体的选择性和亲和力更高）被证实当与 ACEI 或 ARB 联用时，能改善 DKD 患者的白蛋白尿水平，而高钾血症发生率很低。目前正在进行 finerenone 的三期临床试验。
除了利尿剂之外，长期使用树脂降低血钾也能减少高钾血症的发生率。Patiromer 在美国有售，Patiromer 和硅酸锆在欧洲有售。如果积极使用树脂是否能增强 RAS 阻断剂的效应而调节高钾血症，还有待确定。
图 1 2 型糖尿病肾脏疾病的治疗流程
