有关餐后血糖管理的药物合理选择，上一篇文章中我们介绍了α-糖苷酶抑制剂（AGI）与二肽基肽酶-4 抑制剂（DPP-4i）的药物特性，初步探寻了药物选择之路。事实上，在药物联合、安全性和其他临床获益方面，AGI 和 DPP-4i 亦存在明显差异，此篇将继续为您探寻。
联合用药：AGI 是联合用药优选
2017 AACE/ACE 指南建议：基线 HbA1c ≥ 7.5% 的患者可起始联合治疗 1。由此可见，权威指南也认同尽早起始降糖药物联合治疗的理念。作为经典降糖药物的 AGI 联合对象广泛，其可以与双胍类、磺脲类（SU）、格列奈类、噻唑烷二酮类（TZDs）或胰岛素等合用 2,8。
相对而言，国内 DPP-4i 则主要与二甲双胍联用，目前获批适应证如表 1 所示 3：
表 1 国内 DPP-4i 获批适应证一览表 3
安全性：AGI 更胜一筹
AGI 不吸收入血，几乎都经粪便排泄 4。研究表明，10 名健康成年男性单次服用伏格列波糖 2 mg（10 倍常规剂量）时，血浆及尿中没有检测出伏格列波糖 5。同时，伏格列波糖和阿卡波糖都可用于慢性肾脏病 1-3 期患者（eGFR ≥ 30 ml/min/1.73m2），前者在 4-5 期（eGFR＜30 ml/min/1.73m2）谨慎使用 6。相对吸收入血，主要经肾脏排泄的 DPP-4i 来说 7，AGI 在肾功能不全患者中安全性更好。
AGI 通过竞争性抑制α-糖苷酶，延缓碳水化合物吸收，不仅有效降低餐后高血糖，而且不增加甚至还能减少低血糖风险，包括单用及联用磺脲类等低血糖风险较高的药物 8。一项研究 9 纳入应用每日 2 次预混胰岛素的 86 例患者，加用阿卡波糖 50 mg 每日 2 次持续 2 周，以动态血糖监测系统评估患者的血糖谱，结果显示联合治疗后血糖漂移比单用胰岛素明显下降，低血糖发生率也由 24% 降至 2%，由此可见，在预混胰岛素基础上加用阿卡波糖，有助于改善血糖变异度并显著减少低血糖风险。DPP-4i 则仍有增加低血糖的风险 8。
在药物相互作用方面，DPP-4i 与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）合用时，可能会增加血管性水肿的风险；与他汀类药物合用时，有横纹肌溶解症发生的报道 10，而伏格列波糖与常用药物同用时并无相互影响，具体如表 2 所示 10,11：
表 2. DPP-4i、伏格列波糖与常用药物相互作用 5,10
三大获益，AGI 不只是简单降糖
从临床获益看，AGI 与 DPP-4i 也是有一定差别的。具体表现在以下三个方面：
1) 相比 DPP-4i，AGI 减少血糖波动更显著
血糖波动对于糖尿病慢性并发症的危害甚至比持续性高血糖更为严重。血糖波动通过激活氧化应激通路，损伤内皮细胞功能，加剧慢性炎症状态等造成血管损伤，增加糖尿病并发症的发生风险。因此控制血糖的前提是减少血糖波动。
餐后高血糖和低血糖是血糖波动的主要因素 8，AGI 主要降低餐后血糖，所以减少血糖波动是其获益之一。探索性研究发现，对 30 例住院 2 型糖尿病患者使用 SU 或胰岛素治疗，餐后血糖控制不佳者依降糖需要给予伏格列波糖 0.6 mg/天。4-5 日后观察单日血糖波动，发现伏格列波糖治疗后餐后血糖值均显著降低，波动幅度也变小 11。另一项研究发现 18，SU 与阿卡波糖联合治疗后患者平均血糖、平均血糖漂移幅度、日间血糖变异较单药治疗明显下降，提示联合应用阿卡波糖可使 SU 的治疗更加优化，且减少血糖波动。而对于能够刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的 DPP-4i，某些情况下与胰岛素、SU 联用时低血糖风险增加 8,10，由此可能引起血糖波动。
2) AGI 对体重作用为降低或中性，DPP-4i 对体重作用为中性或增加 13
体重一直是降糖药物在降糖作用之外关注的焦点，对于肥胖者，对体重具有中性或下降作用的降糖药物可以作为首选。
3) AGI 可发挥心肌保护作用，DPP-4i 的心血管安全性尚存争议
伏格列波糖可增加血中胰高血糖素样多肽-1（GLP-1），通过激活 PI3K/Akt 信号转导通路发挥心肌保护作用，同时显著减轻氧化应激、改善血脂异常、抑制颈动脉内中膜厚度（IMT）进展 14-17。另外，著名的 STOP-NIDDM 研究结果显示 19，阿卡波糖使糖耐量受损人群心肌梗死风险降低 91%，任一心血管事件风险降低 49%，新发高血压风险降低 34%，这也为 AGI 的心血管保护作用提供了强有力的佐证。而 DPP-4i 对心血管的影响尚存争议，一项 Meta 分析（纳入 3 项随机对照研究，共 36,543 例患者）的结果显示，与安慰剂相比，DPP-4i 未增加心血管死亡率、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和不稳定型心绞痛的风险，但可增加因心衰住院风险（OR = 1.14, 95% CI:1.01-1.28）3。
小结
AGI 在药物联合上搭配较多，安全性好，尤其对于肾功能不全的患者，还具有减少血糖波动、减重、预防糖尿病及心血管保护效应等多方面获益，优势独特，在餐后血糖管理的药物选择中，不失为临床用药优选。
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