本期作者：解放军总医院内分泌科教授、主任医师、博士生导师 陆菊明 教授
调节并改善胰岛β细胞功能，是 2 型糖尿病的治疗策略之一。2 型糖尿病患者在诊断时，胰岛β细胞已损伤近 50%。磺脲类作为胰岛素促泌剂类降糖药物，在这种情况下使用是否无异于饮鸩止渴？这是临床医生都关注的问题。就让陆菊明教授以格列美脲为例，为您揭秘磺脲类改善胰岛β细胞功能的作用机理吧！
胰岛β细胞功能是糖尿病诊疗的核心
胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗是糖尿病发病的关键因素。胰岛β细胞功能受损先于 2 型糖尿病发生，且随糖尿病进展β细胞功能呈渐进性减退 1。另外，引起血糖升高的多种不同机制/途径，大多涉及胰岛β细胞功能受损这一共同特性 2。可以说，胰岛β细胞功能受损是 2 型糖尿病致病的关键因素 3。
从本质出发，糖尿病诊疗应以胰岛β细胞为核心 2。以格列美脲为代表的磺脲类药物主要通过刺激β细胞分泌胰岛素来发挥降糖作用，在胰岛功能受损时使用是否如同雪上加霜，会进一步加重胰岛β细胞功能损伤？实际上答案恰恰相反。格列美脲对β细胞功能的改善作用已经逐渐被深入认识，并奠定了其在 2 型糖尿病治疗中的重要地位。
格列美脲促分泌而非合成，并可逆转β细胞转分化
当胰岛β细胞受到持续高糖刺激时，胞内 ATP、ATP/ADP 升高受损，从而使得 Ca2+内流受损，胰岛素分泌功能出现障碍 4。格列美脲通过特异性结合于β细胞膜上的 SUR 受体，使 KATP 通道关闭，胞内 K+外流受阻，K+浓度升高，细胞膜去极化触发 Ca2+通道开放，细胞内 Ca2+浓度升高刺激胰岛素分泌，与生理性胰岛素分泌途径完全一致 5；同时促进储备池中的胰岛素颗粒释放，增强β细胞分泌能力 6，对第一时相和第二时相胰岛素分泌均具有改善作用 7。
那么，以格列美脲为代表的磺脲类药物在刺激胰岛素分泌的同时，是否会加速胰岛β细胞功能衰减？ UKPDS 研究结果表明，使用磺脲类、二甲双胍或单纯饮食治疗，β细胞功能都会以约 4% 的速度随病程进展呈进行性减退，但使用磺脲类药物治疗的患者保留的β细胞功能显著更多。由此可见，磺脲类并不会加速β细胞功能衰减 8,9。（图 1）
图 1 UKPDS 研究表明磺脲类药物保留β细胞功能更多
此外，有研究表明葡萄糖是调节胰岛素合成与分泌生理上最相关的物质，钾离子通道开放剂及钙离子通道拮抗剂可阻断葡萄糖诱导的胰岛素分泌，但对葡萄糖诱导的胰岛素生物合成没有任何影响。该研究证实胰岛素的合成与分泌过程为两个相互独立的过程，进一步揭示了磺脲类能独立刺激胰岛素分泌，而对胰岛素生物合成没有影响 10。
胰岛β细胞功能不仅包括胰岛素的合成分泌，还包括β细胞的分化、增殖、凋亡等 11。高血糖能诱导β细胞去分化或转分化，从而导致胰岛素分泌不足 12,13。而及早逆转β细胞去分化有可能恢复β细胞功能 14。以格列美脲为代表的磺脲类药物治疗能使转分化的β细胞再分化，可作为糖尿病潜在治疗策略之一 15。
格列美脲双管齐下、全面降糖
格列美脲除了独立刺激胰岛素分泌以降低血糖，还不干扰胰岛素生物合成，并诱导β细胞再分化，从而改善β细胞功能。究竟有哪些实锤可以佐证该论点？一项入组 70 例 2 型糖尿病患者的前瞻性研究表明，格列美脲联合二甲双胍，较二甲双胍单药或单纯生活方式干预能更有效地改善β细胞功能（图 2）16。罗晶等人对 120 例新诊断 T2DM 患者在饮食、运动治疗的基础上，采用格列美脲+二甲双胍或西格列汀+二甲双胍的方案进行短期强化治疗，结果显示格列美脲具有与西格列汀相似的β细胞功能改善作用（图 3）17。
图 2 格列美脲联合二甲双胍更有效改善β细胞功能
图 3 格列美脲具有与西格列汀相似的β细胞功能改善作用
此外，由 Jun Sung Moon 等人开展的一项随机对照试验共纳入 74 例二甲双胍单药治疗控制不佳的 2 型糖尿病患者，随机接受甘精胰岛素+二甲双胍（n = 38）或格列美脲（1-8 mg/天）+二甲双胍（n = 36）治疗 48 周，比较两种方案对β细胞分泌功能的影响。主要终点为联合治疗 48 周后胰高糖素刺激后的 C 肽水平。结果显示格列美脲和甘精胰岛素联合二甲双胍均显著改善血糖并保持β细胞功能，二者间并无显著性差异 18。（图 4）
图 4 格列美脲改善β细胞功能作用与胰岛素相同
总结
药理机制与临床试验均证实，格列美脲的降糖作用并非饮鸩止渴，而是澄源正本，可有效改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗，直击糖尿病致病的关键环节，值得进一步向临床推广应用。
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