2017 EASD 热点| 2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病之见招拆招

导语：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的、肝脏脂肪过度堆积的代谢应激性肝脏损伤。随着肥胖和 2 型糖尿病（T2DM）发病率增高，NAFLD 及其严重类型非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已成为慢性肝病愈来愈重要的病因，其严重危害公众健康，是终末期肝病肝移植患者第二大主要原因 ^1,2。

NAFLD 和 T2DM 是代谢综合征累及肝脏和胰岛β细胞的不同表型，二者享有许多共同的危险因素和发病机制，并相互影响。可以说，IR 是 NAFLD 发病的「首次打击」，同时 IR 可促进 NAFLD 向 NASH 和肝纤维化进展。已知肥胖是 IR 相关性 NAFLD 的主要表型和疾病进展的危险因素，而代谢综合征和 T2DM 则是 NASH 和进展性肝纤维化的重要预测指标 ^2,3。

那么对于 T2DM 合并 NAFLD 的患者，如何才能有效的控制病情进展呢？在本届 2017 欧洲糖尿病研究协会（ESAD）年会上，来自希腊的 Anastasios Koutsovasilis 教授为我们带来了相关最新研究进展，让我们一探究竟。

T2DM 合并 NAFLD 药物治疗——达格列净获进展

根据国内外指南，T2DM 合并 NAFLD 的治疗应分阶段分层次进行。针对 NAFLD，应侧重于生活方式的干预，改善胰岛素抵抗；针对 NASH，应侧重于保肝抗炎；对肝纤维化，应防止肝脏纤维化进一步发展。T2DM 的治疗重点则是控制血糖，增加胰岛素敏感性。

针对 T2DM 合并 NAFLD 患者，Anastasios 教授比较了达格列净，吡格列酮及西格列汀的治疗效果 ⁴。247 例 T2DM 合并 NAFLD 的患者，随机分为三组分别接受上述三种药物治疗。研究采用了 APRI 评分（一个评估肝脏炎症和纤维化的替代指标，即 APRI =（[AST/正常值上限]/血小板计数×10⁹/L）×100¹⁵）评估 NAFLD 的改善情况。

结果显示：

1. 达格列净治疗组及吡格列酮治疗组 APRI 平均值显著下降，而西格列汀组则无明显变化（表 1 及图 1）。

表 1. 三个治疗组治疗前后 APRI 指数的变化

图 1. 三个治疗组从基线至 52 周 APRI 指数的变化

2. 达格列净组和吡格列酮组患者的肝脏炎症指标 AST，γGT 水平显著下降，而西格列汀组未发现相关改善。三组的糖化血红蛋白则均有不同程度降低，而达格列净和吡格列酮在降糖同时均显著改善 T2DM 合并 NAFLD 患者的肝脏炎症和纤维化，且吡格列酮的效果最佳（从数值上看），而西格列汀则无此作用。此外，达格列净治疗组体重明显降低，吡格列酮组体重有所增加，但与治疗前无显著差异（表 2-3）。

表 2. 达格列净治疗前后相关参数的变化

表 3. 吡格列酮治疗前后相关参数的变化

吡格列酮和达格列净在这项长期研究中不仅具有良好的降糖疗效，还能改善肝脏炎症水平，对肝纤维化具有保护作用。但是该研究亦存在一些局限性，包括样本量较小、研究为开放标签设计、且未采用评价肝纤维化的金标准，即组织学评估，未来仍需要大型随机对照试验的支持。

T2DM 合并 NAFLD 药物治疗——吡格列酮仍经典

对于经典胰岛素增敏剂——吡格列酮，在 PIVENS 研究 ⁵ 中，研究者比较了低剂量吡格列酮 30 mg/d 与维生素 E（800 IU /天）、安慰剂治疗 247 例 NASH 患者的疗效。结果显示，吡格列酮可改善所有患者的组织学特征（除纤维化），并缓解脂肪性肝炎。同时，吡格列酮治疗 96 周后，患者丙氨酸氨基转移酶水平，天门冬氨酸氨基转移酶水平，脂肪变性和小叶炎症均显著改善。美国肝病研究学会、美国胃肠病学院以及美国胃肠病协会指南推荐 ⁶，经肝活检证实为 NASH 的患者可使用吡格列酮，但还需更多的研究来评估其长期疗效和安全性。随着本届 EASD 年会上对吡格列酮潜在风险的相关研究结果的发布，吡格列酮应获得临床医生的正确认识，即只要权衡获益风险比，慎重评估患者个体，相信会使得越来越多 T2DM 合并 NAFLD 患者获益。

小结：

在诊疗 T2DM 合并 NAFLD 患者中，除生活方式干预外，SGLT-2 抑制剂显示出降糖以外的其他获益，为治疗带来新思路，但是仍需要大型随机对照试验的支持。而经典老药胰岛素增敏剂——吡格列酮，仍为 T2DM 合并 NASH 患者的推荐治疗药物，不失为临床的优选。

参考文献：

1. Patil R, Sood GK. World J Gastrointest Pathophysiol. 2017;8(2):51-58.

2. Levene AP, Goldin RD. Histopathology 2012; 61:141–152.

3. Kitade H, Chen G, Ni Y, et al. Nutrients. 2017; 9(4): 387.

4. https://www.easd.org/virtualmeeting/home.html#!resources/effectiveness-of-dapagliflozin-in-nonalcoholic-fatty-liver-disease-in-type-2-diabetes-patients-compared-to-sitagliptin-and-pioglitazone-1a7b221c-047b-4b67-8fa3-0abaa554da5e.

5. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al. N Engl J Med 2010; 362: 1675–1685.

6. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. Hepatology. 2012; 55: 2005–2023.

审批编码：CN/ACT/1709/0053c