甲状腺滤泡中甲状腺激素的合成
关键进展：
- 转录因子异位表达将胚胎干细胞改编为甲状腺滤泡，在体内形成功能性甲状腺组织。
- 甲状腺激素信号诱导自体吞噬，增强肝脂质过氧化
- 编码TRα基因突变导致组织特异性甲状腺功能减退，但是，甲状腺功能测试接近正常
- 使用甲状腺激素类似物二碘甲状腺丙酸治疗甲状腺激素转运体MCT8缺陷患者，能减轻代谢亢进和体重减少
- 不明确的甲状腺结节的基因表达谱有助于鉴定良性病变，预防不必要的甲状腺切除术
2012年，我们认识到功能性甲状腺组织可在体外生成，甲状腺激素能刺激自体吞噬。其次，鉴定了TRα缺陷的患者，同时明确二碘甲状腺丙酸可缓解MCT8不足。最后一点，我们发现基因表达谱可鉴别良性甲状腺结节。
甲状腺功能减退影响大约3%的人群，患者需终生使用甲状腺激素替代疗法。因为甲状腺同时分泌T 4和T 3，所以单独使用左旋甲状腺素(T4)的传统疗法不是一个完全的生理替代疗法，某些患者不能完全恢复健康。在这方面，正如Antonica等发表于2012年的文章中所描述的，通过改编胚胎干细胞生成功能性甲状腺组织是一个重大的进步。小鼠胚胎干细胞中Nkx2-1和Pax8异位表达促进干细胞分化成甲状腺滤泡细胞，后者表达多种介导激素生物合成的基因，包括Slc5a5(编码Na+/I-共输送体，Nis)，Tg, Tpo(编码Tpo蛋白)和Tshr(编码TSH-R)。很明显，将甲状腺滤泡细胞用TSH处理后，形成类似3维结构的甲状腺滤泡，并开始合成碘化物。
当把培养的甲状腺组织植入甲状腺机能减退的小鼠时，甲状腺激素水平恢复正常。Antonica等提供了特别的概念验证试验(如同在脑垂体中的一样)，即在有或无特异性生长因子的情况下，转录因子异位表达能够指挥干细胞分化和高位器官发生，这几乎概括了天然的内分泌组织。如果这种技术可用于诱导原发性甲状腺发育不全或内分泌障碍患者的多能性干细胞，我们将从中得到有价值的病理机制认识。此外，可以想象，植入自体改编的甲状腺细胞的激素替代疗法在甲状腺功能衰竭患者中将是有效的。
经典的自体吞噬是一个分解代谢的途径，涉及蛋白和器官的溶酶体降解。但是，其它细胞成分，如具有内吞作用的富含甘油三酯的脂质微滴，现在被认为是自体吞噬的靶点，具有调节细胞有效养分的脂肪分解功能。对这一观察进行延伸，2012年Sinha及其同事建立了肝脏脂肪分解和甲状腺激素作用的联系。Sinha等的研究显示，T 3促进肝脏脂质体形成和脂肪酸过氧化。TRβ突变导致甲状腺激素抵抗，TRβ突变转基因小鼠肝脏脂肪分解缺陷。此外，短干扰RNA介导的Atg5(编码这条通路中一个关键的蛋白)敲除阻断脂肪分解。这些认识与理解肝脏脂质内环境稳态 (包括已知的甲状腺功能减退与肝脏脂肪变性的关联)有关，同时也提示甲状腺激素信号与其它生理器官自体吞噬有着广泛的联系。
不同组织中，不同的甲状腺激素受体亚型(TRα1、TRβ1和TRβ2)介导甲状腺激素的作用。下丘脑-垂体-甲状腺轴内甲状腺激素信号途径的负反馈调节主要由TRβ2介导。甲状腺激素抵抗(RTH)是一个与编码TRβ的基因杂合突变、显性负性突变有关的疾病，因此，由于患者循环中甲状腺激素水平(而不是非抑制性TSH水平)升高，该疾病很容易诊断。转基因小鼠模型隐藏有TRα1缺陷，与RTH患者TRβ突变相似。Bochukava等的研究首次报道人类RTH源于TRα1缺陷，他们的研究描述了一名编码TRα1基因显性负性突变的儿童。
患者患有较低节段性生长障碍，由于肠运输减慢所致严重便秘和骨骼异常(包括颅骨融合和牙齿萌出时间延迟)和股骨骨骺发育不全。明显地，尽管这些特征是严重甲状腺机能减退的特点，患者循环中甲状腺激素和TSH水平却接近正常。但是，与经典的、TRβ介导的RTH患者相反，这些患者经左旋甲状腺素治疗后出现暂时性TSH抑制，心率增高幅度缩小。这些反应与垂体-甲状腺轴内甲状腺激素敏感性保留一致，但是心肌层(表达TRα)存在激素抵抗。随后，在父亲和患有身体矮小症、便秘和甲状腺生化指标与Bochukova试验患者相似的儿童中鉴定了类似的TRα1缺陷。
由于受累患者甲状腺功能测试结果接近正常，所以这种病症难以发现。但是，T 4:T 3比率异常和逆T 3含量低下为将来鉴定这类病症提供了生化标志物。此外，对这些患者的鉴定证明组织选择性甲状腺功能减退而无垂体-甲状腺轴失调的情况存在。男性受累患者保留生育能力及该疾病的遗传性表明TRα基因突变是常见的。与目前已经鉴定的患者比较，这些患者的表型易变且仅有轻微的疾病特征，主要依赖于受体缺陷类型和定位，这正如在不同TRα1突变小鼠中所观察到的。也许完全理解疾病表型有待于鉴定广泛的、全基因组和人口序列研究中的可疑病例。
编码甲状腺激素转运体MCT8的基因缺陷导致Allan-Herndon-Dudley综合症，其特征是组织选择性(中枢神经系统)甲状腺功能显著减退。患者有不同程度的轻度甲状腺障碍(T 4含量低，T 3含量高和逆T 3含量低)，这与编码TRα基因突变患者的情况相似。但是，因为细胞内甲状腺激素的转运依赖不同组织中多种转运体，所以仅MCT8缺陷的患者表型是复杂的，伴有甲状腺激素不足和甲状腺激素超过不同组织中共存的临界值。
2012年Verge及其同事报道了一项研究结果，在这项研究中，采用甲状腺激素类似物，3,5-二碘甲状腺丙酸(DITPA)治疗Allan-Herndon-Dudley综合症。编码MCT8基因突变的4名儿童接受DITPA治疗26-40个月。DITPA治疗减少血清中T 3水平、心率和性激素结合球蛋白水平(肝脏甲状腺激素活性标志物)。DITPA治疗也能诱导体重增加或减少体重下降，使得患者不再需要通过肠道补充营养。这些结果证明激素类似物治疗MCT8不足的患者是有效的。遗憾的是，由于中枢神经系统疾病表型很可能是胎儿发育期间神经激素分泌不足的反应，因此这种疾病在很大程度上是不可逆的。但是，这些结果引申出这样一种可能性，即发育早期进行治疗(例如在子宫内)可能能够防止转运体缺陷、减轻或预防该疾病引起的破坏性神经后遗症。
采用超声波检查法进行检查，发现甲状腺结节发生率增加(25-50%成人中)。但是，大部分结节(约90%)呈良性，这在临床实践中是一个重要的治疗问题。对细针抽吸活组织检测(FNAB)获得的样本进行分析后，推荐诊断为恶性肿瘤的患者进行手术。可惜，30%以上的病例的FNAB样本的细胞病理学不确定。因此，许多患者进行甲状腺切除术后，又被随后的病理诊断良性结果证明手术是不必要的。2012年，Alexander等的研究显示，被归为不确定的FNAB样本的基因表达谱使重新分类良性样本成为可能，这种方法具有较高的阴性预测值(约95%)。鉴于假阴性出现的比率较小，使用这种诊断测试最为谨慎的做法是：用于区分需要进行手术的可疑结节和可能是良性、能够安全监测体积或特征改变的大部分结节。需要进行长期随访研究以验证基因表达分类的有效性，然而美国一个中心在临床实践中应用这种技术后外科手术减少10倍。将来，测试FNAB样本中的肿瘤分子标志物，如BRAF、RET/PTC、PAX8或PPARγ突变，有可能提高诊断效率。
2012年，甲状腺领域的研究取得了显著的进步。尽管体内甲状腺发育是复杂的，但是采用改编的干细胞在体外很容易生成甲状腺器官。编码甲状腺激素受体和甲状腺转运体的基因缺陷患者，组织甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进共存，强调了介导其过程的蛋白多样性。此外，分子图谱能够改善甲状腺瘤分类，因此预防了不必要的外科手术介入。
