导语
第 53 届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）于当地时间 2017 年 9 月 10 日 8：30 在葡萄牙首都里斯本万国公园内的 MEO 体育馆盛大开幕，来自世界各地的学者聚集于此共享学术盛宴。随着大家对糖尿病认识的深入,2 型糖尿病的药物治疗理念也发生了很大的变化, 新的治疗理念更趋于科学和理性。来自加州大学圣地亚哥医学院的 Steven V. Edelman 教授以及德州大学健康科学中心的 Robert Chilton 教授分别对 2 型糖尿病（T2DM）治疗药物，包括经典和新型药物的联合治疗，以及吡格列酮风险效益分析方面带来了他们的观点与发现。
近年来随着新型降糖药物的不断出现，临床医生在 T2DM 治疗药物的选择和使用中也更为灵活和方便，但每种药物各有利弊，临床应用依然存在着诸多困惑。例如，经典药物有哪些新发现，风险与获益如何平衡？药物联合有哪些优选方案？Steven V. Edelman 教授和 Robert Chilton 教授在会上分别进行了分享。
胰岛素抵抗是 2 型糖尿病和心血管疾病共同的病理生理基础。改善胰岛素抵抗应贯穿 2 型糖尿病治疗的全程，噻唑烷二酮类药物（TZDs）是目前唯一的胰岛素增敏剂。但是，从会议现场的调查结果来看，在二甲双胍基础上选择联合的药物中，吡格列酮的选择率仅占 6%，而胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的选择率高达 34%，作为经典药物之一的吡格列酮，其临床获益是否被正视，其可能的风险是否存在？
临床获益面面观
1）有效降糖
研究显示 1，吡格列酮单药治疗可显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖，其降糖疗效与二甲双胍相当。另一项研究发现 2，在二甲双胍基础上早期加用吡格列酮较磺脲类（SUs）降糖效果更优（SUs 继发性失效率高）。即吡格列酮不论在单药治疗还是联合应用中，均显示出持久且显著的降糖疗效（表 1）。
表 1. Steven V. Edelman 教授总结的格列酮类的优势与新进展
2）改善脂代谢
研究显示 3-5，吡格列酮可降低载脂蛋白 C-III（ApoC-III），并通过增强脂蛋白脂肪酶（LPL）活性而降低甘油三酯（TG）水平，同时还增加极低密度脂蛋白（VLDL）和 TG 的降解和清除。除了改善脂代谢，吡格列酮还可促使脂肪重新分布，并减少内脏脂肪。
3）心血管保护作用
PROactive 研究 3 纳入欧洲 19 个国家合并大血管疾病证据的 5238 例糖尿病患者，在常规口服降糖药物基础上，给予吡格列酮 15～45 mg 或安慰剂。结果显示，相对于安慰剂组，吡格列酮降低主要终点事件（全因死亡率、非致死性心梗（包括无痛性心梗）、冠脉及外周血管重建、截肢、脑卒中）风险达 10%，且显著降低次要复合终点事件（全因死亡率、非致死性心梗、脑卒中）风险达 16%（图 1）。
在 PROactive 研究亚组 6,7 分析中，吡格列酮治疗组患者大血管事件风险，心脏复合终点、致死性或非致死性心梗、致死性卒中或复发性卒中风险分别降低 19%、28%、37% 和 47%。PROactive 研究结果的评估表明，吡格列酮具有良好的心血管保护作用。
图 1. PROactive 研究结果
4）联合治疗优选
对于药物的联合治疗，Steven V. Edelman 教授指出，基础 HbA1c 越高，任何治疗手段均可使 HbA1c 大幅度下降，他建议除非有使用禁忌，加用药物而不是轻易更换药物种类，且在治疗的早期阶段就进行药物联合治疗，同时要全面关注患者并存的可能的心血管危险因素（HbA1c，阿司匹林、血压、脂蛋白水平），并向患者家属耐心解释为何加用另一种新药，以及所带来的长期获益从而改善患者依从性。两位教授在会议时对 2 型糖尿病的药物联合治疗策略进行了深入讨论：
1. 控糖目标及降糖治疗采取个体化治疗方案；
2. 早期、强化治疗是治疗之核心；
3. 除非禁忌证二甲双胍作为首选（需考虑患者肾小球滤过率（eGFR）和肾功能，监测维生素 B12 水平）；
4. 首选二甲双胍后若治疗仍不满意建议在药物副作用最小的情况下加用 1-3 种口服和（或）注射剂型药物使用；
5. 应遵循患者利益最大化原则，充分考虑到患者个人意愿、经济能力等综合因素。
6. 强调 T2DM 治疗中采用早期、联合、强化、保护胰岛细胞功能原则；
7. 心血管疾病是 T2DM 患者最常见死因，应早期采取预防措施。
临床上，除非有禁忌证，二甲双胍还是首选，而其它口服或静脉注射的药物，例如胰岛素增敏剂、磺脲类、GLP-1 受体激动剂，α-糖苷酶抑制剂，钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂或二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂也可作为备选，根据患者的具体实际情况，个体化选择理想的单药或者制定优选联合方案。吡格列酮在与其他药物联合使用时亦显示出优势。
安全性分析
PROactive 研究虽然显示吡格列酮增加心力衰竭风险，水钠潴留明显增加，但对于心血管总体风险却无影响，并未增加心衰后死亡率。
至于吡格列酮是否增加癌症风险，相关最新研究则给出了有力回答：
1）2016 年新发表的 IRIS 研究 8 表明吡格列酮治疗组并未发现癌症风险（6.9% vs 7.7%，P = 0.29）或心衰风险（2.6% vs 2.2%，P = 0.35）的增加。其中心衰证据缺少的原因可能与基线心衰患者未纳入研究及试验中出现水肿后积极治疗相关。
2）KPNC 研究 9 十年结果提示，吡格列酮与膀胱癌风险增加无关。
综上不难发现，吡格列酮具有积极的获益风险比。在临床使用中，应权衡治疗带来的获益，选择适当的人群，以降低不良反应发生风险，使患者获益最大化。
参考文献
1. Schernthaner G, Matthews DR, Charbonnel B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89 (12): 6068-76.
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9. Lewis JD, Habel LA, Quesenberry CP, et al. JAMA. 2015; 314(3):265-77.
审批编号 CN/ACT/1709/0053
