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编者按 : 2017 年 8 月 24 日，中华医学会第十六次全国内分泌学学术会议（CSE2017）于苏州国际博览中心隆重召开期间，默克公司围绕 2 型糖尿病（T2DM）管理策略举办了专题会。会议邀请北京大学第一医院郭晓蕙教授担任主席，上海交通大学附属第一人民医院彭永德教授和北京同仁医院张新媛教授发表学术报告，分别介绍了新诊断 T2DM 患者的起始治疗策略以及糖尿病微血管病变的治疗。现撷取精华内容，以飨读者。
新诊断 T2DM 患者起始治疗策略
一、国内外权威指南均推荐二甲双胍为 T2DM 一线首选治疗药物，若无禁忌证，应一直保留在糖尿病治疗方案中
对于新诊断 T2DM 患者，应选择哪种药物作为起始治疗，是临床应用 60 年的经典老药二甲双胍，还是其他降糖药？彭教授以问题开篇，对二甲双胍的多重优势进行了详细介绍，具体表现在：①机制广泛：二甲双胍可通过多种机制降低空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）和糖化血红蛋白（HbA1c），其降糖外作用如抗衰老、抗癌、改善代谢综合征、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪肝等也不断被发现。②强效降糖：DeFronzo 经典研究显示，二甲双胍单药显著降低 FPG 和 PPG，降 HbA1c 达 1.8%（图 1）。
图 1 二甲双胍单药显著降低 FPG 和 PPG，降 HbA1c 1.8%
Christopher D. Saudek 等研究显示，二甲双胍降糖疗效强，降 HbA1c 达 1%～2%，而降糖新药疗效中等，降 HbA1c 0.5%～1%。③安全性良好：二甲双胍不经肝脏代谢，不竞争抑制 P450 酶，因此无肝脏毒性。而且，二甲双胍本身无肾毒性，不会引起肾损伤，约 90% 于 24 h 内以原形经肾排泄。2017 版格华止®说明书明确指出其可用于轻中度肾功能不全（eGFR ≥ 45 ml/min/1.73 m2）患者。④心血管获益：目前中国上市的口服降糖药中，二甲双胍的心血管获益证据最充分且一致。UKPDS 研究发现，在超重/肥胖的 T2DM 患者中，二甲双胍强化治疗组相比传统治疗组糖尿病相关终点事件风险下降 32%、全因死亡风险下降 36%、心肌梗死风险下降 39%。HOME 研究显示，二甲双胍+胰岛素显著减少大血管事件风险 39%。SPREAD 研究则发现，在有冠状动脉疾病史的 T2DM 患者中，二甲双胍治疗 3 年较格列吡嗪降低心血管事件风险 46%。⑤经济学效益：在我国，格华止 ®作为一线首选用药，日均治疗费用在品牌降糖药中最低，最佳有效剂量每日仅需 5.84 元。一项美国回顾性队列研究显示，首选二甲双胍的患者日后加用其他口服药及胰岛素的比例最低（图 2）。
图 2 首选二甲双胍的患者日后加用其他口服药及胰岛素的比例最低
基于此，国内外权威指南均推荐二甲双胍为 T2DM 一线首选治疗药物，若无禁忌证，应一直保留在糖尿病治疗方案中。
二、新诊断 T2DM 患者，应该首选二甲双胍，足量 2000 mg/d 治疗 3 个月后，如未达标可加用其他降糖药物
二甲双胍的用药剂量是多少？是否有必要起始联合治疗？Garber 剂量效应研究显示，各研究剂量的二甲双胍均可显著改善血糖控制，降低 HbA1c 和 FPG，以 2000 mg/d 最显著（图 3）；二甲双胍剂量在 1000～2000 mg/d 时，因消化系统紊乱停药率相近（<5%）。《二甲双胍临床应用专家共识》2014 版和 2016 版都强调，二甲双胍起效最小剂量 500 mg/d，成人最大推荐剂量 2550 mg/d，最佳有效剂量 2000 mg/d。为减少胃肠道不良反应，二甲双胍的剂量调整原则应遵从「小剂量起始，尽早达到最佳剂量（2000 mg/d）」。有研究显示，二甲双胍单药足量与二甲双胍小剂量+DPP-4 抑制剂或二甲双胍起始联合 DPP-4 抑制剂相比，降糖疗效几乎相当，安全性相当。二甲双胍单药足量（2000 mg/d）的日治疗费用更低（图 4）。2016 年 ADA 指南明确推荐，单药首选二甲双胍，足量 3 个月后联合治疗。
图 3 Garber 剂量效应研究：二甲双胍最佳降糖疗效出现于 2000 mg/d
图 4 二甲双胍单药足量日治疗费用更低
防微杜渐，谨「眼」「肾」行—糖尿病微血管病变的治疗
北京同仁医院张新媛教授讲到，流行病学调查显示，我国 T2DM 患者糖尿病视网膜病变（DR）患病率达 35.7%，糖尿病肾病（DKD）患病率达 34.7%。DR 是成人新发失明中最常见病因，每年有 300～400 万患者因 DR 失明。而 DKD 是终末期肾病透析的重要病因，占 38.9%。DCCT、Steno-2、UKPDS 等大型研究发现，降糖降压调脂联合治疗可部分降低糖尿病微血管病变（DMVC）风险，但无法阻止其发生发展。2014 年减少剩留风险（R3i）委员会特别呼吁，应重视综合治疗后仍存在的微血管剩留风险。微血管保护剂羟苯磺酸钙（导升明 ®）则可通过抗氧化作用和抗血管内皮生长因子（VEGF）作用阻止或延缓 DMVC 进展（图 5）。
图 5 羟苯磺酸钙（导升明®）抗氧化应激炎症，抗 VEGF，保护微血管，改善微循环
在欧洲 8 个中心开展的研究显示，早期 DR 患者使用羟苯磺酸钙（导升明 ®）治疗 24 个月，可显著降低后玻璃体穿透率（PVPR），减少血管渗漏，且无论血糖控制水平如何，加用羟苯磺酸钙（导升明 ®）均显著减少血管渗漏（图 6）；延缓眼底微动脉瘤生成，减少出血；显著改善 DR 分级水平，延缓 DR 进展。中国研究发现，羟苯磺酸钙（导升明 ®）治疗 DKD 患者 90 天，微量蛋白尿 90% 恢复正常。翁建平教授等的研究显示，羟苯磺酸钙（导升明 ®）明显降低蛋白排泄水平（图 7）。
图 6 无论 DR 患者血糖控制水平如何，加用羟苯磺酸钙（导升明 ®）均显著减少血管渗漏
图 7 羟苯磺酸钙（导升明 ®）明显降低蛋白排泄水平
《中国 1 型糖尿病诊治指南》和《糖尿病肾病防治专家共识（2014 年版）》均推荐羟苯磺酸钙用于 DR 及 DKD 保护微血管，改善微循环。2017 年《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识》在血管保护药中首推羟苯磺酸钙（导升明 ®）。对于 DR 和 DKD，基础治疗需贯穿糖尿病始终，一旦诊断 DMVC 应启动保护微血管治疗如羟苯磺酸钙（导升明 ®）（图 8）。
图 8 DR 和 DKD：基础治疗贯穿糖尿病始终，一旦诊断 DMVC 应启动保护微血管治疗
小 结
对于新诊断 T2DM 者，起始治疗策略应为：若无禁忌证且患者可耐受，起始首选二甲双胍，小剂量起始并逐渐加量至最佳有效剂量 2000 mg/d 或成人最大推荐剂量 2550 mg/d，即单药足量治疗。二甲双胍 2000 mg/d 单药不达标是加用其他药的最适时机。对于 DMVC，降糖降压调脂等基础治疗应贯穿糖尿病始终，但不能完全阻止其发生发展，还需重视微血管剩留风险。一旦诊断 DMVC，需尽早启动保护微血管治疗如羟苯磺酸钙（导升明®）
