对糖尿病患者而言，心血管疾病是常见且致命的并发症。有研究显示，糖尿病患者死亡病例中，因心血管疾病死亡比例超过 50%[1]。其中，由动脉粥样硬化引起的局部缺血、心绞痛、心肌梗死、卒中、心源性猝死，占据了相当大的比例。
与非糖尿病人群相比，糖尿病人群中动脉粥样硬化的发生率较高，病情较重，病死率高 [2]。其中糖尿病合并冠心病、心肌梗死、急性脑血管疾病是糖尿病的主要死亡原因。
因此，是否能在降糖同时兼顾心血管疾病的预防，成为了现阶段研究的热点方向。
SPEAD-A 研究结果：为破解「致命组合」提供新证
多项回顾性研究发现，新型口服降糖药物二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂可能存在抗动脉粥样硬化的作用 [3,4]，但尚未在高质量的前瞻性临床试验中得到证实。
而在 2016 年 1 月，Tomoya Mita 教授团队发表在 Diabetes Care 杂志的 SPEAD-A 研究填补了这一空缺。
SPEAD-A 研究是一项为期 104 周、多中心、前瞻性随机、盲法研究，旨在探讨 DPP-4 抑制剂阿格列汀在 2 型糖尿病患者动脉粥样硬化进展中的作用 [5]。
研究纳入 341 名饮食、运动疗法或非 DPP-4 抑制剂类降糖药联合治疗控制不佳的 2 型糖尿病患者（既往没有心血管疾病史），将其随机分为阿格列汀治疗组（n = 172）和常规治疗对照组（n =169）。通过颈动脉超声检查观察到的颈动脉内膜中层厚度（IMT）变化为结局指标。IMT 是糖尿病患者动脉粥样硬化进展的重要标志，与心血管事件的发生有很高的相关性。
与传统治疗组相比，阿格列汀显著减少颈总动脉 IMT 平均值及左右侧颈动脉内膜中层厚度最大值（P 分别为 P<0.01; P<0.05; P<0.001）；并且阿格列汀治疗后颈总动脉 IMT 的平均值及左右侧颈动脉 IMT 最大值的变化显著大于常规治疗（P 值分别为 P = 0.022, P = 0.025, P = 0.013）。
结果表明，对既往无心血管疾病的 2 型糖尿病患者，使用阿格列汀治疗与常规治疗相比，可有效减缓该类患者动脉粥样硬化的进展 [6]。
同时，阿格列汀治疗组的降糖作用显著优于常规治疗组（P = 0.004），且不增加低血糖的风险。两组之间心血管疾病、不良事件、严重不良事件无差异 [6]。
SPEAD-A 研究结果提示，阿格列汀在有效降糖的同时，能为 2 型糖尿病病人带来延缓动脉粥样硬化的额外获益，为破解糖尿病与动脉粥样硬化这一致命组合带来了新的证据。
抗动脉粥样硬化：只降糖还不够
值得注意的是，虽然降糖疗效显著，阿格列汀并非单纯通过降低血糖来实现抗动脉硬化作用。
SPEAD-A 研究中也特别解释了这一点：
第一，在阿格列汀治疗组中，糖化血红蛋白（HbA1c）的变化与颈总动脉 IMT( IMT-CCA) 平均值和右侧 IMT-CCA 最大值的变化相关性很小，且与左侧 IMT-CCA 最大值的变化不相关。
第二，即使较基线期 HbA1c 的变化经过校正后，与传统治疗组相比较，阿格列汀治疗组仍可以减缓颈动脉 IMT 的增厚。
第三， 根据较基线期 HbA1c 的变化进行配对检验，IMT-CCA 平均值及右侧 IMT-CCA 的最大值仍有显著性差异 [6]。
众所周知，DPP-4 抑制剂主要是通过选择性抑制 DPP-4 的活性，阻止 GLP-1 降解失活，增加血清中活性 GLP-1 的水平以及延长 GLP-1 的作用时间来增加其生理作用，从而发挥降糖的作用 [7]。
降糖可以对 IMT 的改善带来一定的获益，但这并不是全部的机制。
研究表明，DPP-4 抑制剂是通过独立于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）途径发挥其抗动脉粥样硬化的作用。研究显示，除了作用于 GLP-1，DPP-4 抑制剂还可对炎症、免疫和血管功能调节中涉及的多种细胞因子、趋化因子和神经肽发挥调控作用。例如，阿格列汀可以抑制 DPP-4 诱导的平滑肌细胞增殖和巨噬细胞炎症反应，抑制巨噬细胞形成泡沫细胞，同时通过增加基质衍生因子-1（SDF-1α）水平促进内皮祖细胞（EPC）缺血性损伤动员及血管修复，从而降低炎症介质的产生，延缓动脉粥样硬化的形成 [8,9]。
因此，理论上 DPP-4 抑制剂有可能在改善血糖的同时，通过调节炎症反应，改善内皮功能等多种途径产生抗动脉粥样硬化、改善心肌缺血以及改善心脏功能等潜在的心血管保护作用。
小结
SPEAD-A 研究用 IMT 作为研究指标发现阿格列汀对动脉粥样硬化有预防作用，这为心血管疾病预防相关的研究方向奠定了基础，那么更早更长期的使用阿格列汀是否能带来最终的心血管事件的获益呢？让我们期待更多的 RCT 研究带来答案。
参考文献：
[1]. Campbell PT, et al. Diabetes Care. 2012 Sep;35(9):1835-44.
[2]. Hiroki Yokoyama, et al. Stroke. 2006;37:2420-2427.
[3]. Barbieri M, et al. Atherosclerosis. 2013 Apr;227(2):349-54.
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[5]. Katakami N, et al. J Atheroscler Thromb. 2013;20(12):893-902.
[6]. Mita T, et al. Diabetes Care. 2016 Jan;39(1):139-48.
[7]. Hollander PA, et al.Postgrad Med. 2010 May;122(3):71-80.
[8]. Lambeir AM, et al. Crit Rev Clin Lab Sci. 2003 Jun;40(3):209-94.
[9]. Tanaka T, et al. Kidney Int. 2014 Oct;86(4):701-11.
