我们知道，神经电生理检查是周围神经病变诊断的金标准，也是糖尿病周围神经病变（DPN）重要的辅助检查手段。对一个糖尿病患者进行并发症筛查，当神经电生理检查（NCV）结果正常，我们有多大把握向患者保证目前尚未发生 DPN 事件？在这个筛查方法下，是否有漏网之鱼？
要想弄清这个问题：先来复习神经纤维必备知识
哺乳动物的周围神经纤维分为 A、B、C 三类，其中 A 类纤维再分为αβγδ四种亚类。A、B 类神经纤维有髓鞘，C 类纤维无髓鞘，从 A 至 C 纤维直径逐渐减小，神经传导速度逐渐减慢。
（1）Aα纤维是最粗的一类神经纤维，介导躯体运动和本体感觉；
（2）Aβ纤维次之，传导触-压觉；Aγ纤维支配梭内肌；B 纤维是自主神经节前纤维；
（3）Aδ纤维和 C 纤维是一对好基友，Aδ纤维传导痛觉、冷感觉，C 纤维则传导痛觉和温感觉，除感觉纤维之外，这两类纤维当中还包含了自主神经纤维成分，调节内脏功能活动如心率、血压、泌汗、胃肠道功能等等。
在这之中，糖尿病容易累及的周围神经是这对好基友 Aδ纤维和 C 纤维 [1-2]。我们再来回顾一下：
直径 | 髓鞘 | 传导速度 m/s | 功能 | |
A 纤维 | 3um | 薄髓 | 5-15 | 痛、冷和触压觉 |
C 纤维 | 0.2-1um | 无髓 | 2 | 痛、温和触压觉 |
这给了我们两点启示：（1）DPN 早期以小纤维神经病变为主；（2）感觉功能比运动功能更易受累；（3）另外，糖尿病周围神经病变也不像我们曾经想的属于糖尿病晚期并发症，在糖尿病早期甚至糖耐量异常 IGT 阶段就已经发生，而且糖尿病早期周围神经病变以小纤维为主。正如 C.J. Sumner[3] 等指出，早期糖尿病患者 42.3% 累及小感觉纤维神经，但仅 15.3% 有大纤维神经损害。接着我们来看神经电生理检查。
神经电生理检查
明确一点我们所说的神经电生理检查指的是常用的筛查即神经传导功能检查 NCS、F 波和 H 反射，特殊的如定量感觉检查（QST）、皮肤交感反应 SSR 对小纤维神经病变筛查有意义，下文将提到。
1. 神经传导功能检查（NCS）：通常检测正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经及腓肠神经等。常规记录的项目除传导速度外，还包括感觉神经动作电位 ( SNAP) 和复合肌肉动作电位 ( CMAP)。神经传导速度 ( NCV) 包括感觉神经传导速度 ( SCV) 和运动神经传导速度 ( MCV) 。传导速度主要反映髓鞘的功能，而 SNAP 和 CMAP 主要反映轴索功能。传导功能检测的是最快传导的纤维，即 A 类α纤维。而 Aδ纤维和 C 纤维直径小，速度慢，NCV 不能反应出它俩的问题。
2. F 波和 H 反射：提示近端神经纤维即神经根的异常，也反映大纤维神经的情况。
另外体感诱发电位（SEP）和肌电图不常用于筛查。肌电图因为阳性率不高，而且存在肌电图阳性的患者，往往伴有神经传导的异常，不必要重复筛查。
综上，糖尿病最常累及的神经纤维是 Aδ纤维和 C 纤维，但我们通过神经电生理检测的是大纤维 Aα功能，这也造成了 DPN 临床检出率偏低 [4]。16 年 ADA 糖尿病指南也指出（IA 推荐）[5]：若神经的传导功能检测正常，则需检测是否为小纤维性神经病。
小纤维病变检查
为了弥补神经电生理检查对小纤维神经敏感性不足的缺陷，常用的一些检查有：
1. 皮肤神经活检术：因其可反映表皮内神经纤维的数目及形态，且有较高的灵敏度及特异度，是小纤维神经病变诊断的金标准。
图 1. 用 PGP9.5 染色后的皮肤活检标本，上图（正常人皮肤样本）可以看到正常的表皮神经纤维，下图（糖尿病患者皮肤样本），表皮神经纤维缺失，仅残留少量真皮神经纤维。[6]
2. 定量感觉检查（QST）：包括定量温度觉检查 (QTT)、定量振动觉检查 (QVT) 和感觉趋势阈值 (CPTS）。QVT 主要检测振动觉的阈值，主要反映 Ab 类大有髓纤维的功能，定量温度觉检查 (QTT) 和感觉趋势阈值 (CPTS）反应小纤维神经功能。缺点是受主观感受影响、无定位功能。
3. 角膜共聚焦显微镜（CCM）：角膜是人体神经分布最丰富的组织之一, 主要由无髓鞘的细小神经纤维组成。对糖尿病患者角膜神经采用 CCM 检查进行量化分析能准确反映周围神经损伤程度。
4. 皮肤交感反应 SSR：检测交感神经节后无髓 C 类小纤维，可作为自主神经病变早期筛查。
临床上可以结合神经电生理检查以及小纤维病变检查手段提高 DPN 检出率。比如王晓丹等 [7] 证实联合采用 QST 和 SSR 检测 DPN，明显提高筛查的灵敏度和特异度。
临床小结
临床常规使用的神经电生理检查（神经传导、F 波、H 波）只能反映有髓鞘大纤维神经的功能状态，而对小有髓神经纤维和无髓神经纤维的病变敏感性差。而糖尿病周围神经病早期以末梢神经和小纤维神经病变为主，此时 NCV 检查结果可能仍在正常范围内，导致部分临床有明显末梢神经病变症状的患者漏诊。
临床上有很多 DPN 筛查的方法，NCS 因敏感度特异度高，检测结果稳定，作为 DPN 常用的辅助检查手段，有助于明确神经受累的范围和程度，也可早期筛查出无临床症状的 DPN 患者。但是对于以痛觉异常和植物神经症状为主的患者, 在病程早期, 常规神经传导测定往往不一定有阳性发现。
一个神经电生理检查正常的患者并不能排除 DPN，对于以痛觉、植物神经症状为主诉的患者可以进一步行小纤维检查证实周围神经病变的存在。
作者：上海交大附属第六人民医院神经内科 下巴有洞
参考文献：
[1] Santiago S,Espinosa ML,Perez-Conde MC,et al. Small fiber dysfunction in peripheral neuropathies［J］.Rev Neurol, 1999,28:543-554.
[2] S. Santiago, T. Ferrer, M.L, Espinosa.et al. Neurophysiological studies of thin myelinated (A delta) and unmyelinated (C) fibers: application to peripheral neuropathies［J］. Neurophysiologie Clinique, 2000 ,30 : 27-42
[3] Sumner CJ， Sheth S， Griffin JW， et al. The spectrum of neuropathy in diabetes and impaired glucose tolerance［J］. Neurology，2003,60（1）：108-111.
[4] 刘明生，胡蓓蕾，崔丽英，等．糖尿病周围神经病 700 例临床与神经电生理分析 ［J］. 中华内科杂志，2005，44（3）：173-176.
[5] American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes 2016[J]. Diabetes Care, 2016, 39(Suppl 1):S62-S63.
[6] Malik, R. et al. Small fiber neuropathy: role in the diagnosis of diabetic sensorimotor polyneuropathy[J]. Diabetes Metab. Res. Rev. 2011,27: 678–684 .
[7] 王晓丹，冯艺. 感觉神经和交感神经功能联合测定在痛性糖尿病周围神经病诊断中的价值 ［J］. 中国疼痛医学杂志，2010; 16 ( 3) :148-50.
