编者按：既往多项临床研究表明，DPP-4 抑制剂具有潜在的肾脏保护效应，但其作用机制尚未阐明。天津医科大学代谢病医院陈莉明教授及其团队对此提出科学假设并开展了相关基础研究。研究结果显示，基质细胞衍生因子-α（SDF-1α）可能是未来糖尿病肾病（DKD）治疗的新靶点，而沙格列汀可通过抑制 DPP-4 活性，升高 SDF-1α水平，从而发挥肾脏保护作用。在本届 CDS 大会上，陈莉明教授就此研究成果做了精彩报告。
中国住院患者糖尿病肾病发病逐年上升
糖尿病肾病是糖尿病患者最重要的并发症之一，有研究报道我国 2 型糖尿病（T2DM）患者中约 1/3 有合并慢性肾脏疾病（CKD）。无独有偶，《新英格兰杂志》发布的 2016 年最新数据显示，与慢性肾病和肾小球肾炎发病率趋稳甚至下降不同，中国住院患者中 DKD 发病率正在逐年上升。据估计，我国 DKD 患者约为 2430 万人，其中 60.5% 的患者伴有肾功能保留型的轻度蛋白尿增加，因此，及时防治 DKD 的意义重大。
DPP-4 抑制剂肾脏保护作用的潜在机制
DPP-4 抑制剂可通过肠促胰素发挥多重生理作用（包括降低高血糖、抑制细胞因子和生长因子、改善代谢综合征、全身性高血压、肾小球性高血压）来阻断 DKD 发生和进展。从药代动力学特征来看，此类药物虽各有千秋，但总的来说没有质的差异，都可用于治疗不同程度的肾功能不全患者。
DPP-4 抑制剂沙格列汀肾脏保护的临床证据
SAVOR 研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，共纳入 16492 例伴有心血管疾病或合并多种心血管危险因素的 T2DM 患者，以 1︰1 随机分配接受沙格列汀 5 mg/d（n = 8280）和安慰剂（n = 8212）治疗。该研究对治疗前后患者的微量白蛋白尿水平变化情况进行了亚组分析，结果显示，相较于安慰剂，沙格列汀可更明显改善患者的微量白蛋白尿水平。（图 1）
图 1. 沙格列汀可更明显改善微量白蛋白尿
SAVOR 研究发现了 DPP-4 抑制剂具有潜在的肾脏保护作用，但其作用机制尚需更多的基础研究进一步证实！
沙格列汀对肾脏保护的基础探索
目前有研究表明足细胞上皮-间充质细胞转分化（EMT）是导致 DKD 白蛋白尿形成的潜在通路，而活性氧（ROS）是介导足细胞 EMT 中转化生长因子-β（TGF-β）通路的关键环节，SDF-1α作为 DPP-4 的底物，可激活环磷酸腺苷（cAMP）介导的信号通路，继而阻断超氧阴离子、还原型辅酶Ⅱ（NADPH）和 ROS 的主要来源。
据此，陈莉明教授提出如下假设：SDF-1α是 DPP-4 的天然底物，糖尿病患者 DPP-4 活性的升高会促使无活性的 SDF-1α的生成，而 DPP-4 抑制剂可通过抑制这一过程而促进活性 SDF-1α的生成，继而在血管的生成、调节细胞的神经发育等方面发挥保护作用。（图 2）
陈莉明教授及其团队根据这一假设开展了一系列体内外研究。体内研究结果表明沙格列汀可以发挥以下作用：1）改善糖尿病大鼠 24 小时蛋白尿排泄和肾脏形态；2）改善糖尿病大鼠肾脏足细胞转分化；3）抑制糖尿病大鼠肾脏 DPP-4 酶活性，进而抑制 SDF-1α水解；4）促进糖尿病大鼠 PKA 磷酸化水平，抑制氧化应激。而体外研究结果显示：1）沙格列汀可以抑制足细胞中 DPP-4 酶活性，进而抑制 SDF-1α水解；2）沙格列汀在足细胞中可以通过 PKA/NOX2/ERK 通路抑制足细胞转分化。
结论
陈莉明教授指出，在临床上我们可以观察到的沙格列汀能够降低蛋白尿水平，而在体内和体外实验中我们观察到 DPP-4 抑制剂可以通过抑制 DPP-4 的活性进而抑制 SDF-1α的水解，从而影响足细胞的转分化，最终起到对肾脏的保护作用。上述的研究结果证实了之前提出的假说，因此，SDF-1α有望成为 DKD 治疗的新靶点，随着研究的深入和更多证据的发现，广大 DKD 患者也将拥有更多的治疗选择。
